Traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées avec l'agent oral ORIN1001 et en association avec la norme de soins.

Critère d'intégration:

Les patients doivent remplir toutes les conditions suivantes :

1. Homme ou femme, ≥ 18 ans.
2. Période de recherche de dose en monothérapie et cohorte d'expansion en monothérapie de tumeurs solides avancées : patients atteints de tumeurs solides avancées confirmées par histologie ou cytologie qui ont précédemment échoué à un traitement standard (y compris chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique) ou qui n'ont pas de traitement standard efficace ; augmentation de la dose et période d'expansion de la polythérapie : cancer du sein avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, carcinome hépatocellulaire, cancer de la prostate, cancer du pancréas, cancer de l'ovaire, cancer du poumon non à petites cellules et cancer de l'œsophage (voir les critères d'inclusion de chaque indication pour plus de détails).
3. Fournir des preuves de progression de la maladie ou de toxicité intolérable confirmées par l'investigateur ou documentées dans les antécédents médicaux avant l'inscription ;
4. Fonctions organiques adéquates, y compris toutes les fonctions suivantes : Réserve de moelle osseuse adéquate, définie comme suit : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L ; nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L ; hémoglobine ≥ 90 g/L ; fonction hépatique (sauf cohorte de carcinome hépatocellulaire) : Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ALP ≤ 2,5 × LSN ; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN pour les patients atteints d'un cancer du foie ou les patients présentant simultanément des métastases hépatiques ; INR et APTT < 1,5 × LSN (les patients recevant un traitement anticoagulant doivent maintenir la stabilité de la dose au cours des deux dernières semaines (les patients atteints d'un cancer du foie ne sont pas autorisés à prendre des anticoagulants simultanément pour les patients) ; fonction rénale : créatinine < 1,5 × LSN, ou plage normale de créatinine sérique ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min/1,73 m2. La clairance de la créatinine est calculée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Albumine ≥ 30 g/L.
5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) > 50 %.
6. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
7. Patients présentant au moins une lésion évaluable (période d'augmentation de la dose d'agent unique) et au moins une lésion mesurable (extension de dose d'agent unique et période de recherche/d'extension de dose de thérapie combinée) selon RECIST version 1.1.
8. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude ; les patients ont une survie attendue d'au moins 3 mois.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et accepter de pratiquer la contraception à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les sujets masculins doivent subir une chirurgie de ligature ou accepter de pratiquer la contraception de 7 jours avant la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et refuser de donner du sperme ; le taux d'échec de la contraception est < 1 % par an, et les mesures de contrôle des naissances typiques comprennent la contraception à double barrière, le préservatif, les contraceptifs oraux ou injectables, le dispositif intra-utérin, etc.
11. Les toxicités non hématologiques du traitement antérieur reviennent à un grade ≤ 1 (NCI-CTCAE version 5.0), à l'exception de l'alopécie.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer du sein triple négatif (TNBC) :

1. Patients de sexe masculin ou féminin atteints d'un cancer du sein triple négatif en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures ou qui n'ont pas de traitement standard ou qui ne peuvent pas bénéficier du traitement actuel.
2. ER-, PR-, HER2-.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer du sein ER+/HER2- :

1. Patientes diagnostiquées avec un cancer du sein avancé ER+, HER2-, postménopausique (≥ 18 ans) ayant reçu une ligne de traitement, avec des signes de récidive locale ou de métastases, ne se prêtant pas à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative, sans indication clinique pour la chimiothérapie, les femmes ménopausées n'ayant pas reçu de traitement systémique ;

   Définition de la ménopause :

   1. Avoir déjà subi une ovariectomie bilatérale ;
   2. Âge ≥ 60 ans ;
   3. Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne, et de FSH et d'estradiol dans la plage postménopausique (FSH sérique > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL ou postménopause plage définie par le laboratoire local).
   4. Si vous prenez du tamoxifène ou du torémifène et que vous avez < 60 ans avec de la FSH et de l'estradiol dans la plage postménopausique (FSH sérique > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL ou selon la plage postménopausique définie par le laboratoire local).
2. Les patients doivent avoir : Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (une lésion est considérée comme mesurable si elle a déjà été traitée par radiothérapie ou autre thérapie locale-régionale et qu'il existe une documentation claire de la progression de la maladie au site de traitement après la fin du traitement) . S'il n'y a pas de maladie mesurable, il doit y avoir au moins une lésion osseuse dominée par des lésions osseuses lytiques (les patients sans maladie mesurable et une seule lésion osseuse lytique qui ont déjà été traités par radiothérapie sont éligibles s'il existe des preuves documentées de la progression de la maladie dans la lésion osseuse après radiothérapie).

Critères d'inclusion spécifiques au carcinome hépatocellulaire :

1. Carcinome hépatocellulaire confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Classification de Barcelone (BCLC) B ou C, ne convient pas à une thérapie radicale (transplantation, résection chirurgicale, ablation, etc.) ou à une thérapie locale (TACE).
3. Fonction hépatique : score de Child-Pugh A.
4. Les patients infectés par le VHB ou le VHC doivent recevoir un traitement antiviral pendant 3 mois avant l'inscription au traitement et doivent continuer à recevoir un traitement antiviral pendant l'essai.
5. Pas plus d'un traitement systémique antérieur.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer de la prostate :

1. Adénocarcinome prostatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Les candidats à un traitement par l'acétate d'abiratérone avec des preuves documentées de progression de la maladie (après que les niveaux de testostérone castrés (< 50 ng/dl ou 1,7 nmol/L) sont atteints, avec au moins l'un des éléments suivants : ① Rechute biochimique : le PSA a augmenté trois fois de suite après une intervalle supérieur à 1 semaine, les deux augmentations sont supérieures à 50 % du point bas de PSA, et PSA > 2 ng/ml. ② Progression radiographique : Apparition de nouvelles lésions, dont deux ou plusieurs nouvelles métastases osseuses à la scintigraphie osseuse, ou de nouvelles lésions des tissus mous évaluées selon les critères RECIST.
3. Castration chirurgicale ou médicale pour atteindre des niveaux de testostérone < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Les sujets qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale auparavant doivent avoir commencé un traitement avec un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) au moins 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 et doivent poursuivre le traitement pendant l'étude.
4. Patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure

Critères d'inclusion spécifiques au cancer du pancréas :

1. Cancer du pancréas inopérable confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les patients atteints de tumeurs des îlots sont exclus.
2. Jusqu'à 1 traitement systémique antérieur (5-fluorouracile (5-FU) ou gemcitabine en tant que radiosensibilisant n'est pas compté comme une ligne, à condition qu'il n'y ait pas de toxicité prolongée pendant au moins 6 mois après la dernière dose).
3. Les patients doivent être asymptomatiques d'ictère ou avoir terminé l'implantation d'un stent biliaire avant le premier jour après l'inscription. Les ascites massives ou symptomatiques doivent être évacuées avant le premier jour. Les symptômes douloureux doivent être stables et ne nécessitent pas d'ajustement du traitement antalgique avant le premier jour d'inscription.
4. Nombre de neutrophiles≥ 1,5 × 109/L.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer de l'ovaire

1. Cancer de l'ovaire récurrent avancé histologiquement confirmé et documenté, cancer de la trompe de Fallope et cancer péritonéal primitif.
2. La maladie réfractaire au platine et résistante au platine doit présenter des preuves de progression radiographique du traitement à base de platine le plus récent dans les 6 mois, calculé à partir de la date de la dernière dose de traitement à base de platine.
3. Avoir reçu une première ligne de traitement standard.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer du poumon non à petites cellules :

1. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (squameux ou non squameux).
2. Patients ayant déjà reçu au moins un schéma thérapeutique pour un CBNPC localement avancé, non résécable/inopérable ou métastatique, et pouvant apporter des preuves de progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement (chimiothérapie adjuvante à base de platine et/ou chimiothérapie néoadjuvante ou thérapie combinée avec (telle que la chimioradiothérapie)) ainsi qu'une rechute dans les 6 mois peuvent être comptées comme une ligne de traitement.
3. Maladie métastatique/réfractaire documentée par imagerie (scanner, IRM, scintigraphie osseuse, etc.), examens cliniques (nodules palpables) ou biopsie.
4. S'il n'y a pas de résultat de test pertinent d'EGFR-, ALK-, le test doit être effectué dans un laboratoire local et le résultat est négatif.

Critères d'inclusion spécifiques au cancer de l'œsophage :

1. Carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé localement avancé, récurrent, métastatique ou non résécable, confirmé pathologiquement.
2. Au moins 1 lésion cible est mesurée par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1.
3. Patients ayant échoué dans au moins 1 ligne de traitement standard.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne doivent pas être inclus dans cette étude clinique :

1. Les patients ne répondent pas aux critères d'inclusion.
2. Avoir reçu un anticorps monoclonal, une chimiothérapie, une radiothérapie ou un autre traitement expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début du traitement. Avoir subi une intervention chirurgicale ou ne pas s'en être remis dans les 2 semaines précédant le début de la dose.
3. Métastases ou lésions du système nerveux central sans contrôle stable (patients dont la maladie est stable depuis plus de 3 mois et qui ont reçu une radiothérapie intracrânienne, il n'est pas nécessaire que l'hormonothérapie soit autorisée).
4. La compression de la moelle épinière n'a pas été traitée par chirurgie et/ou radiothérapie radicale (compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée comme symptôme clinique ou stable pendant ≥ 3 mois après le traitement est autorisé.
5. maladie leptoméningée ; épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété ; douleur liée à la tumeur incontrôlée.
6. Patients qui n'ont pas récupéré de réactions toxiques causées par un traitement antitumoral antérieur (≥ NCI-CITCAE 5.0 grade 2, sauf alopécie); les patients atteints de diabète non contrôlé (les patients qui reçoivent un régime d'insuline stable ou un régime d'agent hypoglycémiant et qui sont évalués par des spécialistes pour avoir un contrôle stable de la glycémie sont autorisés).
7. Patients ayant des antécédents de troubles de la coagulation ; patients nécessitant un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire (dose d'aspirine ≤ 81 mg/j, l'injection orale et sous-cutanée d'héparine de bas poids moléculaire prévenant la thrombose veineuse profonde est autorisée).
8. Les sujets ont des antécédents de malignité autre que l'indication d'inclusion au cours des trois dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau non mélanique radicalement traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
9. Patients atteints d'une infection active de l'hépatite B ou C (à l'exception des patients atteints d'un cancer du foie) ou d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une tuberculose pulmonaire active ou d'une autre infection active et/ou non contrôlée connue.
10. Les patients atteints d'infections graves, y compris, mais sans s'y limiter, les complications infectieuses, la bactériémie et la pneumonie grave nécessitant une hospitalisation ; les patients qui ont reçu des antibiotiques par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant l'inscription (les antibiotiques prophylactiques, par exemple, les antibiotiques pour la prévention des infections des voies urinaires ou des maladies pulmonaires obstructives chroniques sont autorisés).
11. Toute maladie psychologique ou physique incontrôlable grave qui nuirait à la capacité du patient à suivre le protocole de traitement, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ III de la New York Heart Association (NYHA), angine de poitrine instable, arythmie , les maladies auto-immunes, les infections et les maladies mentales.
12. Femmes enceintes ou allaitantes. Toute patiente tombant enceinte pendant l'essai doit être retirée de l'étude.
13. Patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de l'IRE1.

Critères d'exclusion spécifiques au cancer du sein triple négatif (TNBC) :

1. L'investigateur ne recommande pas de retraitement par paclitaxel en raison de sa toxicité.

Critères d'exclusion spécifiques au cancer du sein ER+/HER2- :

1. Les patients ont un risque de complications potentiellement mortelles ou de propagation d'organes à court terme.
2. Métastases connues du système nerveux central incontrôlées ou symptomatiques, les métastases leptoméningées.
3. Traitement (néo) adjuvant par létrozole ou anastrozole dans les 12 mois

Critères d'exclusion spécifiques au carcinome hépatocellulaire :

1. Plus de 50% du foie est occupé.
2. Envahissement des voies biliaires.
3. Envahissement de la branche principale de la veine porte.
4. Ascite modérée à sévère avec symptômes.
5. Niveau d'ADN du VHB ≥ 500 UI/mL.
6. - Patients présentant des saignements concomitants non traités ou incomplètement curables, ou des varices gastriques/oesophagiennes à haut risque de saignement, ou des événements hémorragiques dus à des varices gastriques/oesophagiennes dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude.
7. Encéphalopathie hépatique.
8. Co-administrer des anticoagulants

Critères d'exclusion spécifiques au cancer de la prostate :

1. Exposition antérieure à des inhibiteurs du cytochrome P450 (cyp) 17 (17α-hydroxylase/C17, 20-lyase) (par exemple, acétate d'abiratérone, orterone).
2. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 (cyp) 3a et d'inhibiteurs modérés du cyp3a. Le temps de sevrage requis est de 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.
3. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du cytochrome P450 (cyp) 3a ou d'inducteurs modérés du cytochrome P450 (cyp) 3a. L'arrêt du traitement est de 5 semaines pour le phénobarbital et l'enzalutamide et de 3 semaines pour les autres agents avant le début du traitement à l'étude.
4. Toute condition médicale chronique nécessitant des doses systémiques de corticostéroïdes supérieures à l'équivalent de 10 milligrammes (mg) par jour d'acétate de prednisone

Critères d'exclusion spécifiques au cancer du pancréas :

1. Les patients ont une baisse de l'ECOG, ou une diminution de plus de 20 % de l'albumine sérique ou une diminution de 10 % du poids corporel lors de la visite de référence ou dans les 72 heures précédant l'inscription.
2. Patients ayant reçu précédemment des schémas thérapeutiques contenant de la gemcitabine en tant que chimiothérapie adjuvante standardisée ou chimiothérapie pour une maladie avancée.
3. Hypersensibilité connue à la gemcitabine ou aux adjuvants.
4. Le patient reçoit des anticoagulants coumariniques.

Critères d'exclusion spécifiques au cancer de l'ovaire :

1. Allergie ou intolérance antérieure à la doxorubicine liposomale (PLD).

Critères d'exclusion spécifiques au cancer du poumon non à petites cellules

1. Traitement préalable par docétaxel.
2. Patients présentant une hypersensibilité au docétaxel connu ou à un adjuvant.
3. Diagnostic pathologique du cancer du poumon mixte à petites cellules et non à petites cellules, ou tumeur carcinoïde.
4. Présence de neuropathie périphérique NCI-CTCAE version 5.0 > Grade 2.

Critères d'exclusion spécifiques au cancer de l'œsophage :

1. Présence de neuropathie périphérique NCI-CTCAE version 5.0 > Grade 2.
2. Patients présentant une hypersensibilité au docétaxel connu ou à des agents adjuvants (groupe de traitement combiné).
3. Patients ayant reçu du docétaxel dans l'année (groupe de traitement combiné).
4. La tumeur a envahi des vaisseaux sanguins importants ou l'investigateur juge que la tumeur est très susceptible d'envahir des vaisseaux sanguins importants au cours de l'étude ultérieure et de provoquer une hémorragie massive mortelle.