Tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados com agente oral ORIN1001 e em combinação com tratamento padrão.

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todas as seguintes condições:

1. Homem ou mulher, ≥ 18 anos de idade.
2. Período de determinação da dose de agente único e coorte de expansão de agente único de tumores sólidos avançados: pacientes com tumores sólidos avançados confirmados por histologia ou citologia que anteriormente falharam no tratamento padrão (incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica) ou não têm tratamento padrão eficaz ; aumento da dose e período de expansão da terapia combinada: câncer de mama avançado, carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de esôfago confirmados histologicamente ou citologicamente (consulte os critérios de inclusão de cada indicação para obter detalhes).
3. Fornecer evidências de progressão da doença ou toxicidade intolerável conforme confirmado pelo investigador ou documentado no histórico médico antes da inscrição;
4. Funções adequadas dos órgãos, incluindo todas as seguintes funções: Reserva adequada de medula óssea, definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L; função hepática (exceto coorte de carcinoma hepatocelular): bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ≤ 3,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ALP ≤ 2,5 × LSN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × LSN para pacientes com câncer de fígado ou pacientes concomitantemente com metástases hepáticas; INR e APTT < 1,5 × LSN (pacientes recebendo terapia anticoagulante devem manter a estabilidade da dose nas últimas duas semanas (pacientes com câncer de fígado não podem tomar anticoagulantes simultaneamente); função renal: Creatinina < 1,5 × LSN, ou faixa normal de creatinina sérica ou depuração de creatinina ≥ 50ml/min/1,73m2. A depuração da creatinina é calculada usando a fórmula Cockroft-Gault. Albumina ≥ 30 g/L.
5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida > 50%.
6. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
7. Pacientes com pelo menos uma lesão avaliável (período de escalonamento de dose de agente único) e pelo menos uma lesão mensurável (expansão de dose de agente único e período de descoberta/expansão de dose de terapia combinada) de acordo com RECIST versão 1.1.
8. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Capaz de entender e disposto a assinar um formulário de consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo; os pacientes têm uma sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e concordar em praticar contracepção de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo; indivíduos do sexo masculino devem ser submetidos à cirurgia de ligadura ou concordar em praticar contracepção de 7 dias antes da primeira dose até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo e recusar-se a doar esperma; a taxa de falha da contracepção é < 1% ao ano, e as medidas típicas de controle de natalidade incluem contracepção de barreira dupla, preservativo, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivo intrauterino, etc.
11. As toxicidades não hematológicas da terapia anterior retornam a ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE versão 5.0), exceto alopecia.

Critérios de inclusão específicos para câncer de mama triplo negativo (TNBC):

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com câncer de mama triplo negativo recidivado ou refratário que receberam pelo menos 2 linhas de terapia anteriores ou que não têm tratamento padrão ou que não podem se beneficiar da terapia atual.
2. ER-, PR-, HER2-.

Critérios de inclusão específicos para câncer de mama ER+/HER2-:

1. Pacientes com diagnóstico de câncer de mama avançado ER+, HER2-, pós-menopausa (≥ 18 anos) que receberam uma linha de tratamento, com evidência de recidiva local ou metástase, não indicada para ressecção cirúrgica ou radioterapia com objetivo de cura, sem indicação clínica para quimioterapia, mulheres na pós-menopausa que não receberam tratamento sistêmico;

   Definição de menopausa:

   1. Ter recebido ooforectomia bilateral anteriormente;
   2. Idade ≥ 60 anos;
   3. Idade < 60 anos e amenorréia por 12 meses ou mais na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa (FSH sérico > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou pós-menopausa faixa definida pelo laboratório local).
   4. Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno e com idade < 60 anos com FSH e estradiol na faixa pós-menopausa (FSH sérico > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou conforme faixa pós-menopausa definida pelo laboratório local).
2. Os pacientes devem ter: Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (uma lesão é considerada mensurável se tiver sido tratada com radioterapia ou outra terapia local-regional anteriormente e houver documentação clara da progressão da doença no local do tratamento após o término da terapia) . Se não houver doença mensurável, deve haver pelo menos uma lesão óssea dominada por lesões ósseas líticas (pacientes sem doença mensurável e apenas uma lesão óssea lítica que tenham sido previamente tratados com radioterapia são elegíveis se houver evidência documentada de progressão da doença na lesão óssea após radioterapia).

Critérios de inclusão específicos do carcinoma hepatocelular:

1. Carcinoma hepatocelular confirmado histologicamente ou citologicamente.
2. Classificação de Barcelona (BCLC) B ou C, não adequado para terapia radical (transplante, ressecção cirúrgica, ablação, etc.) ou terapia local (TACE).
3. Função hepática: pontuação A de Child-Pugh.
4. Pacientes com infecção por HBV ou HCV devem receber terapia antiviral por 3 meses antes da inscrição para o tratamento e devem continuar a receber terapia antiviral durante o estudo.
5. Não mais do que 1 terapia sistêmica prévia.

Critérios de inclusão específicos para câncer de próstata:

1. Adenocarcinoma prostático confirmado histologicamente ou citologicamente.
2. Candidatos à terapia com acetato de abiraterona com evidência documentada de progressão da doença (após níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dl ou 1,7 nmol/L), com pelo menos um dos seguintes: ①Recaída bioquímica: PSA aumentou três vezes consecutivamente após uma intervalo de mais de 1 semana, ambos os aumentos estão acima de 50% do ponto baixo do PSA e PSA > 2 ng/ml. ② Progressão radiográfica: Aparecimento de novas lesões, incluindo duas ou mais novas metástases ósseas na cintilografia óssea, ou novas lesões de tecidos moles avaliadas pelos critérios RECIST.
3. Castração cirúrgica ou médica para atingir níveis de testosterona < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Os indivíduos que não foram previamente submetidos a orquiectomia bilateral devem ter iniciado o tratamento com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e devem continuar o tratamento durante o estudo.
4. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração que não receberam quimioterapia prévia

Critérios de inclusão específicos para câncer de pâncreas:

1. Câncer pancreático definitivo irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes com tumores de células das ilhotas são excluídos.
2. Até 1 terapia sistêmica anterior (5-fluorouracil (5-FU) ou gencitabina como radiossensibilizador não é contado como uma linha, desde que não haja toxicidade sustentada por pelo menos 6 meses após a última dose).
3. Os pacientes devem ser assintomáticos de icterícia ou ter concluído o implante de stent biliar antes do primeiro dia após a inscrição. Ascite maciça ou sintomática deve ser evacuada antes do primeiro dia. Os sintomas de dor devem ser estáveis ​​e não requerem ajuste da terapia analgésica antes do primeiro dia de inscrição.
4. Contagem de neutrófilos≥ 1,5 × 109/L.

Critérios de inclusão específicos para câncer de ovário

1. Câncer de ovário recorrente avançado histologicamente confirmado e documentado, câncer de trompa de falópio e câncer peritoneal primário.
2. A doença refratária à platina e resistente à platina deve ter evidência de progressão radiográfica da terapia à base de platina mais recente dentro de 6 meses, calculados a partir da data da última dose da terapia à base de platina.
3. Tendo recebido uma linha anterior de tratamento padrão.

Critérios de inclusão específicos para câncer de pulmão de células não pequenas:

1. Câncer de pulmão de não pequenas células (escamoso ou não escamoso) localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente.
2. Pacientes que receberam anteriormente pelo menos um regime de tratamento para NSCLC localmente avançado, irressecável/inoperável ou metastático e podem fornecer evidências de progressão da doença durante ou após o último tratamento (quimioterapia adjuvante à base de platina e/ou quimioterapia neoadjuvante ou terapia combinada com curativo intencional (como quimiorradioterapia)), bem como a recaída dentro de 6 meses, podem ser contados como uma linha de terapia.
3. Doença metastática/refratária documentada por imagem (tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintilografia óssea, etc.), exames clínicos (nódulos palpáveis) ou biópsia.
4. Se não houver resultado de teste relevante de EGFR-, ALK-, o teste precisa ser concluído em um laboratório local e o resultado é negativo.

Critérios de inclusão específicos para câncer de esôfago:

1. Carcinoma escamoso de esôfago avançado localmente avançado, metastático ou irressecável confirmado patologicamente.
2. Pelo menos 1 lesão-alvo é medida por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acordo com os critérios RECIST 1.1.
3. Pacientes que falharam em pelo menos 1 linha de tratamento padrão.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos neste estudo clínico:

1. Os pacientes não atendem aos critérios de inclusão.
2. Ter recebido anticorpo monoclonal, quimioterapia, radioterapia ou outra terapia experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início da dosagem. Tendo recebido cirurgia ou não recuperado de cirurgia dentro de 2 semanas antes de iniciar a dose.
3. Metástase ou lesão do sistema nervoso central sem controle estável (pacientes com doença estável há mais de 3 meses que receberam radioterapia intracraniana, não há necessidade de terapia hormonal são permitidos).
4. A compressão da medula espinhal não foi tratada com cirurgia e/ou radioterapia radical (compressão da medula espinhal previamente diagnosticada clinicamente ou estável por ≥ 3 meses após o tratamento ser permitido.
5. doença leptomeníngea; derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite requerendo drenagem repetida; dor descontrolada relacionada ao tumor.
6. Pacientes que não se recuperaram de reações tóxicas causadas por tratamento antitumoral anterior (≥ NCI-CITCAE 5.0 grau 2, exceto alopecia); pacientes com diabetes não controlado (pacientes que estão recebendo regime estável de insulina ou regime de agente hipoglicemiante e são avaliados por especialistas para ter um controle estável da glicemia são permitidos).
7. Pacientes com histórico de distúrbios de coagulação; pacientes que necessitam de terapia anticoagulante ou antiplaquetária (dose de aspirina ≤ 81 mg/d, via oral e injeção subcutânea de heparina de baixo peso molecular prevenindo trombose venosa profunda é permitida).
8. Os indivíduos têm uma história de malignidade além da indicação para inclusão nos últimos três anos, com exceção de carcinoma basocelular não melanoma radicalmente tratado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
9. Pacientes com infecção ativa de hepatite B ou C (exceto pacientes com câncer de fígado) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose pulmonar ativa ou outra infecção ativa e/ou não controlada conhecida.
10. Pacientes com infecções graves, incluindo, entre outros, complicações infecciosas, bacteremia e pneumonia grave que requerem hospitalização; pacientes que receberam antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes da inscrição (antibióticos profiláticos, por exemplo, antibióticos para a prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica são permitidos).
11. Qualquer doença psicológica ou física grave e incontrolável que prejudique a capacidade do paciente de seguir o protocolo de tratamento, incluindo, entre outros: Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (insuficiência cardíaca congestiva com classe ≥ III da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável, arritmia) , doenças autoimunes, infecções e doenças mentais.
12. Mulheres grávidas ou lactantes. Qualquer paciente que engravide durante o estudo deve ser retirada do estudo.
13. Pacientes que receberam inibidores de IRE1 anteriormente.

Critérios de exclusão específicos para câncer de mama triplo negativo (TNBC):

1. O investigador não recomenda o novo tratamento com paclitaxel devido à toxicidade.

Critérios de exclusão específicos de câncer de mama ER+/HER2-:

1. Os pacientes têm risco de complicações com risco de vida ou disseminação de órgãos em um curto prazo.
2. Conhecidas metástases descontroladas ou sintomáticas do sistema nervoso central, as metástases leptomeníngeas.
3. (Neo) tratamento adjuvante com letrozol ou anastrozol em 12 meses

Critérios de exclusão específicos do carcinoma hepatocelular:

1. Mais de 50% do fígado está ocupado.
2. Invasão do ducto biliar.
3. Invasão do ramo principal da veia porta.
4. Ascite moderada a grave com sintomas.
5. Nível de DNA do VHB ≥ 500 UI/mL.
6. Pacientes com sangramento concomitante não tratado ou curável de forma incompleta, ou varizes gástricas/esofágicas com alto risco de sangramento, ou eventos hemorrágicos devido a varizes gástricas/esofágicas dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo.
7. Encefalopatia hepática.
8. Coadministrar anticoagulantes

Critérios de exclusão específicos para câncer de próstata:

1. Exposição prévia a inibidores do citocromo P450 (cyp) 17 (17α-hidroxilase/C17, 20-liase) (por exemplo, acetato de abiraterona, Orterone).
2. Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 (cyp) 3a e inibidores moderados do cyp3a. O tempo de washout necessário é de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
3. Uso concomitante de indutores fortes conhecidos do citocromo P450 (cyp) 3a ou indutores moderados do citocromo P450 (cyp) 3a. A interrupção do tratamento é de 5 semanas para fenobarbital e enzalutamida e 3 semanas para outros agentes antes de iniciar o tratamento do estudo.
4. Qualquer condição médica crônica que requeira doses sistêmicas de corticosteroides superiores ao equivalente a 10 miligramas (mg) por dia de acetato de prednisona

Critérios de exclusão específicos para câncer de pâncreas:

1. Os pacientes apresentam um declínio no ECOG ou uma redução superior a 20% na albumina sérica ou uma redução de 10% no peso corporal na consulta inicial ou nas 72 horas anteriores à inscrição.
2. Pacientes que receberam esquemas contendo gencitabina como quimioterapia adjuvante padronizada ou quimioterapia para doença avançada anteriormente.
3. Hipersensibilidade conhecida à gemcitabina ou adjuvantes.
4. O paciente está recebendo anticoagulantes cumarínicos.

Critérios de exclusão específicos para câncer de ovário:

1. Alergia ou intolerância prévia à doxorrubicina lipossomal (PLD).

Critérios de exclusão específicos para câncer de pulmão de células não pequenas

1. Tratamento prévio com docetaxel.
2. Doentes com hipersensibilidade ao docetaxel conhecido ou adjuvante.
3. Diagnóstico patológico de câncer de pulmão misto de células pequenas e não pequenas ou tumor carcinoide.
4. Presença de neuropatia periférica NCI-CTCAE versão 5.0 > Grau 2.

Critérios de exclusão específicos para câncer de esôfago:

1. Presença de neuropatia periférica NCI-CTCAE versão 5.0 > Grau 2.
2. Doentes com hipersensibilidade ao docetaxel conhecido ou a agentes adjuvantes (grupo de tratamento combinado).
3. Doentes que receberam docetaxel no prazo de 1 ano (grupo de tratamento combinado).
4. O tumor invadiu vasos sanguíneos importantes ou o investigador julga que é muito provável que o tumor invada vasos sanguíneos importantes durante o estudo subsequente e cause hemorragia maciça fatal.