Trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati con agente orale ORIN1001 e in combinazione con lo standard di cura.

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni:

1. Maschio o femmina, ≥ 18 anni di età.
2. Periodo di determinazione della dose con agente singolo e coorte di espansione con agente singolo di tumori solidi avanzati: pazienti con tumori solidi avanzati confermati da istologia o citologia che in precedenza non avevano risposto al trattamento standard (inclusi chirurgia, chemioterapia, radioterapia o terapia biologica) o non avevano un trattamento standard efficace ; aumento della dose e periodo di espansione della terapia di associazione: carcinoma mammario avanzato confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma epatocellulare, carcinoma prostatico, carcinoma pancreatico, carcinoma ovarico, carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma esofageo (vedere i criteri di inclusione di ciascuna indicazione per i dettagli).
3. Fornire evidenza di progressione della malattia o tossicità intollerabile come confermato dallo sperimentatore o documentato nella storia medica prima dell'arruolamento;
4. Adeguate funzioni degli organi, incluse tutte le seguenti funzioni: Adeguata riserva di midollo osseo, definita come: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; conta dei linfociti ≥ 0,5 × 109/L; conta piastrinica ≥ 100 × 109/L; emoglobina ≥ 90 g/L; funzionalità epatica (eccetto la coorte di carcinoma epatocellulare): bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), ≤ 3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert; aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN per pazienti con cancro al fegato o pazienti in concomitanza con metastasi epatiche; INR e APTT < 1,5 × ULN (i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante devono mantenere la stabilità della dose nelle ultime due settimane (i pazienti affetti da cancro al fegato non possono assumere anticoagulanti contemporaneamente per i pazienti); funzionalità renale: creatinina < 1,5 × ULN o range normale di creatinina sierica o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2. La clearance della creatinina viene calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault. Albumina ≥ 30 g/L.
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) > 50%.
6. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Pazienti con almeno una lesione valutabile (periodo di aumento della dose di un singolo agente) e almeno una lesione misurabile (periodo di espansione della dose di un singolo agente e di determinazione della dose/espansione della terapia di combinazione) secondo RECIST versione 1.1.
8. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio; i pazienti hanno una sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e accettare di praticare la contraccezione da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti di sesso maschile devono sottoporsi a un intervento chirurgico di legatura o accettare di praticare la contraccezione da 7 giorni prima della prima dose fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e rifiutare di donare lo sperma; il tasso di fallimento della contraccezione è < 1% all'anno e le tipiche misure di controllo delle nascite includono contraccezione a doppia barriera, preservativo, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivo intrauterino, ecc.
11. Le tossicità non ematologiche della terapia precedente tornano a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE versione 5.0), ad eccezione dell'alopecia.

Criteri di inclusione specifici per carcinoma mammario triplo negativo (TNBC):

1. Pazienti di sesso maschile o femminile con carcinoma mammario triplo negativo recidivato o refrattario che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia o che non hanno un trattamento standard o che non sono in grado di beneficiare della terapia in corso.
2. ER-, PR-, HER2-.

Criteri di inclusione specifici per carcinoma mammario ER+/HER2-:

1. Pazienti con diagnosi di carcinoma mammario avanzato ER+, HER2-, postmenopausale (≥ 18 anni) che hanno ricevuto una linea di trattamento, con evidenza di recidiva locale o metastasi, non idonee per resezione chirurgica o radioterapia a scopo curativo, senza indicazione clinica per la chemioterapia, donne in postmenopausa che non hanno ricevuto un trattamento sistemico;

   Definizione della menopausa:

   1. Avendo ricevuto ovariectomia bilaterale in precedenza;
   2. Età ≥ 60 anni;
   3. Età < 60 anni e amenorrea per 12 mesi o più in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale (FSH sierico > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o intervallo definito dal laboratorio locale).
   4. In caso di assunzione di tamoxifene o toremifene e di età < 60 anni con FSH ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale (FSH sierico > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o secondo l'intervallo postmenopausale definito dal laboratorio locale).
2. I pazienti devono avere: Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (una lesione è considerata misurabile se è stata precedentemente trattata con radioterapia o altra terapia locale-regionale e vi è una chiara documentazione della progressione della malattia nel sito di trattamento dopo il completamento della terapia) . Se non c'è malattia misurabile, deve esserci almeno una lesione ossea dominata da lesioni ossee litiche (i pazienti senza malattia misurabile e solo una lesione ossea litica che sono stati precedentemente trattati con radioterapia sono ammissibili se vi è evidenza documentata di progressione della malattia nella lesione ossea dopo radioterapia).

Criteri di inclusione specifici del carcinoma epatocellulare:

1. Carcinoma epatocellulare confermato istologicamente o citologicamente.
2. Classificazione di Barcellona (BCLC) B o C, non adatto alla terapia radicale (trapianto, resezione chirurgica, ablazione, ecc.) o alla terapia locale (TACE).
3. Funzione epatica: punteggio Child-Pugh A.
4. I pazienti con infezione da HBV o HCV devono ricevere una terapia antivirale per 3 mesi prima dell'arruolamento per il trattamento e devono continuare a ricevere la terapia antivirale durante lo studio.
5. Non più di 1 precedente terapia sistemica.

Criteri di inclusione specifici per il cancro alla prostata:

1. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente.
2. Candidati alla terapia con abiraterone acetato con evidenza documentata di progressione della malattia (dopo il raggiungimento di livelli castrati di testosterone (< 50 ng/dl o 1,7 nmol/L), con almeno uno dei seguenti: ① Recidiva biochimica: il PSA è aumentato tre volte consecutivamente dopo un intervallo superiore a 1 settimana, entrambi gli aumenti sono superiori al 50% del punto minimo del PSA e PSA > 2 ng/ml. ② Progressione radiografica: comparsa di nuove lesioni, incluse due o più nuove metastasi ossee alla scintigrafia ossea, o nuove lesioni dei tessuti molli valutate utilizzando i criteri RECIST.
3. Castrazione chirurgica o medica per raggiungere livelli di testosterone < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). I soggetti che non sono stati precedentemente sottoposti a orchiectomia bilaterale devono aver iniziato il trattamento con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e devono continuare il trattamento durante lo studio.
4. Pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia

Criteri di inclusione specifici per il cancro al pancreas:

1. Tumore pancreatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente. Sono esclusi i pazienti con tumori delle cellule insulari.
2. Fino a 1 precedente terapia sistemica (5-fluorouracile (5-FU) o gemcitabina come radiosensibilizzante non viene conteggiato come una linea, a condizione che non vi sia tossicità sostenuta per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose).
3. I pazienti devono essere asintomatici di ittero o aver completato l'impianto di stent biliare prima del primo giorno dopo l'arruolamento. L'ascite massiva o sintomatica deve essere evacuata prima del primo giorno. I sintomi del dolore dovrebbero essere stabili e non richiedere un aggiustamento della terapia analgesica prima del primo giorno di arruolamento.
4. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.

Criteri di inclusione specifici del cancro ovarico

1. Carcinoma ovarico ricorrente avanzato istologicamente confermato e documentato, carcinoma delle tube di Falloppio e carcinoma peritoneale primario.
2. La malattia refrattaria al platino e resistente al platino deve avere evidenza di progressione radiografica della più recente terapia a base di platino entro 6 mesi, calcolati dalla data dell'ultima dose di terapia a base di platino.
3. Aver ricevuto una linea precedente di trattamento standard.

Criteri di inclusione specifici del carcinoma polmonare non a piccole cellule:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (squamoso o non squamoso) confermato istologicamente.
2. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un regime di trattamento per NSCLC localmente avanzato, non resecabile/inoperabile o metastatico e che possono fornire evidenza di progressione della malattia durante o dopo l'ultimo trattamento (chemioterapia adiuvante a base di platino e/o chemioterapia neoadiuvante o terapia di combinazione con farmaci curativi) intenzione (come la chemioradioterapia)) così come la ricaduta entro 6 mesi possono essere conteggiati come una linea di terapia.
3. Malattia metastatica/refrattaria documentata da imaging (TC, MRI, scintigrafia ossea, ecc.), esami clinici (noduli palpabili) o biopsia.
4. Se non vi è alcun risultato del test rilevante di EGFR-, ALK-, il test deve essere completato presso un laboratorio locale e il risultato è negativo.

Criteri di inclusione specifici del cancro esofageo:

1. Carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato, metastatico o non resecabile, localmente avanzato, confermato patologicamente.
2. Almeno 1 lesione bersaglio viene misurata mediante TAC o risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1.
3. Pazienti che hanno fallito in almeno 1 linea di trattamento standard.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati in questo studio clinico:

1. I pazienti non soddisfano i criteri di inclusione.
2. Aver ricevuto anticorpi monoclonali, chemioterapia, radioterapia o altra terapia sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più breve) prima dell'inizio della somministrazione. Aver subito un intervento chirurgico o non essersi ripreso dall'intervento entro 2 settimane prima dell'inizio della dose.
3. Metastasi o lesioni del sistema nervoso centrale senza un controllo stabile (sono ammessi pazienti con malattia stabile da più di 3 mesi che hanno ricevuto radioterapia intracranica, non è necessaria la terapia ormonale).
4. La compressione del midollo spinale non è stata trattata con chirurgia e/o radioterapia radicale (la compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata clinicamente sintomatica o stabile per ≥ 3 mesi dopo il trattamento è consentita.
5. Malattia leptomeningea; versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede ripetuti drenaggi; dolore incontrollato correlato al tumore.
6. Pazienti che non si sono ripresi da reazioni tossiche causate da precedenti trattamenti antitumorali (≥ NCI-CITCAE 5.0 grado 2, eccetto alopecia); pazienti con diabete non controllato (sono ammessi pazienti che stanno ricevendo un regime di insulina stabile o un regime di agenti ipoglicemizzanti e sono valutati da specialisti per avere un controllo stabile della glicemia).
7. Pazienti con una storia di disturbi della coagulazione; pazienti che necessitano di terapia anticoagulante o antipiastrinica (dose di aspirina ≤ 81 mg/die, iniezione orale e sottocutanea di eparina a basso peso molecolare per prevenire la trombosi venosa profonda).
8. I soggetti hanno una storia di malignità diversa dall'indicazione per l'inclusione negli ultimi tre anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare non melanoma radicalmente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
9. Pazienti con infezione attiva da epatite B o C (ad eccezione dei pazienti con cancro al fegato) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o tubercolosi polmonare attiva o altra infezione nota attiva e/o incontrollata.
10. Pazienti con infezioni gravi, incluse ma non limitate a complicanze infettive, batteriemia e polmonite grave che richiedono il ricovero in ospedale; pazienti che hanno ricevuto antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti antibiotici profilattici, ad esempio antibiotici per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o della broncopneumopatia cronica ostruttiva).
11. Qualsiasi grave malattia psicologica o fisica incontrollabile che possa compromettere la capacità del paziente di seguire il protocollo di trattamento, inclusi ma non limitati a: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia con classe New York Heart Association (NYHA) ≥ III), angina pectoris instabile, aritmia , malattie autoimmuni, infezioni e malattie mentali.
12. Donne in gravidanza o in allattamento. Qualsiasi paziente che rimane incinta durante la sperimentazione deve essere ritirata dallo studio.
13. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di IRE1.

Criteri di esclusione specifici per carcinoma mammario triplo negativo (TNBC):

1. Lo sperimentatore non raccomanda il ritrattamento con paclitaxel a causa della tossicità.

Criteri di esclusione specifici per carcinoma mammario ER+/HER2-:

1. I pazienti corrono il rischio di complicazioni potenzialmente letali o di diffusione di organi a breve termine.
2. Metastasi note del sistema nervoso centrale non controllate o sintomatiche, le metastasi leptomeningee.
3. (Neo) trattamento adiuvante con letrozolo o anastrozolo entro 12 mesi

Criteri di esclusione specifici del carcinoma epatocellulare:

1. Più del 50% del fegato è occupato.
2. Invasione del dotto biliare.
3. Invasione del ramo principale della vena porta.
4. Ascite da moderata a grave con sintomi.
5. Livello di HBV DNA ≥ 500 UI/mL.
6. Pazienti con sanguinamento concomitante non trattato o non completamente curabile, o varici gastriche/esofagee ad alto rischio di sanguinamento, o eventi di sanguinamento dovuti a varici gastriche/esofagee entro 6 mesi prima del trattamento dello studio.
7. Encefalopatia epatica.
8. Co-somministrare anticoagulanti

Criteri di esclusione specifici per il cancro alla prostata:

1. Precedente esposizione agli inibitori del citocromo P450 (cyp) 17 (17α-idrossilasi/C17, 20-liasi) (ad esempio, abiraterone acetato, Orterone).
2. Uso concomitante noti forti inibitori del citocromo P450 (cyp) 3a e moderati inibitori del cyp3a. Il tempo di sospensione richiesto è di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Uso concomitante di induttori forti noti del citocromo P450 (cyp) 3a o induttori moderati del citocromo P450 (cyp) 3a. Il periodo di sospensione del trattamento è di 5 settimane per fenobarbital ed enzalutamide e di 3 settimane per altri agenti prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Qualsiasi condizione medica cronica che richieda dosi sistemiche di corticosteroidi superiori all'equivalente di 10 milligrammi (mg) al giorno di prednisone acetato

Criteri di esclusione specifici per il cancro al pancreas:

1. I pazienti hanno un calo dell'ECOG o una riduzione superiore al 20% dell'albumina sierica o una riduzione del 10% del peso corporeo alla visita di riferimento o entro 72 ore prima dell'arruolamento.
2. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza regimi contenenti gemcitabina come chemioterapia adiuvante standardizzata o chemioterapia per malattia avanzata.
3. Ipersensibilità nota alla gemcitabina o agli adiuvanti.
4. Il paziente sta assumendo anticoagulanti cumarinici.

Criteri di esclusione specifici per il cancro ovarico:

1. Precedente allergia o intolleranza alla doxorubicina liposomiale (PLD).

Criteri di esclusione specifici per carcinoma polmonare non a piccole cellule

1. Precedente trattamento con docetaxel.
2. Pazienti con ipersensibilità nota al docetaxel o all'adiuvante.
3. Diagnosi patologica di carcinoma polmonare misto a piccole cellule e non a piccole cellule o tumore carcinoide.
4. Presenza di neuropatia periferica NCI-CTCAE versione 5.0 > Grado 2.

Criteri di esclusione specifici per il cancro esofageo:

1. Presenza di neuropatia periferica NCI-CTCAE versione 5.0 > Grado 2.
2. Pazienti con ipersensibilità nota al docetaxel o agli agenti adiuvanti (gruppo di trattamento combinato).
3. Pazienti che hanno ricevuto docetaxel entro 1 anno (gruppo di trattamento combinato).
4. Il tumore ha invaso importanti vasi sanguigni o lo sperimentatore ritiene che sia molto probabile che il tumore invada importanti vasi sanguigni durante lo studio successivo e causi un'emorragia massiva fatale.