Tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados con el agente oral ORIN1001 y en combinación con el estándar de atención.

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

1. Hombre o mujer, ≥ 18 años de edad.
2. Período de búsqueda de dosis de agente único y cohorte de expansión de tumores sólidos avanzados de agente único: Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados por histología o citología que previamente fracasaron con el tratamiento estándar (incluyendo cirugía, quimioterapia, radioterapia o terapia biológica) o que no tienen un tratamiento estándar efectivo ; aumento de la dosis y período de expansión de la terapia combinada: cáncer de mama avanzado confirmado histológica o citológicamente, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de esófago (consulte los criterios de inclusión de cada indicación para obtener más detalles).
3. Proporcionar evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable confirmada por el investigador o documentada en el historial médico antes de la inscripción;
4. Funciones adecuadas de los órganos, incluidas todas las funciones siguientes: Reserva adecuada de la médula ósea, definida como: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L; recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L; función hepática (excepto cohorte de carcinoma hepatocelular): bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN), ≤ 3,0 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ALP ≤ 2,5 × LSN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN para pacientes con cáncer de hígado o pacientes con metástasis hepáticas concomitantes; INR y APTT < 1,5 × ULN (los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben mantener la estabilidad de la dosis en las últimas dos semanas (no se permite que los pacientes con cáncer de hígado tomen anticoagulantes simultáneamente para los pacientes); función renal: Creatinina < 1,5 × ULN, o rango normal de creatinina sérica o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2. El aclaramiento de creatinina se calcula utilizando la fórmula de Cockroft-Gault. Albúmina ≥ 30 g/L.
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida > 50%.
6. Función de coagulación: Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Pacientes con al menos una lesión evaluable (período de escalada de dosis de agente único) y al menos una lesión medible (expansión de dosis de agente único y período de búsqueda/expansión de dosis de terapia combinada) según RECIST Versión 1.1.
8. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
9. Capaz de entender y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio; los pacientes tienen una supervivencia esperada de al menos 3 meses.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar practicar métodos anticonceptivos desde 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio; los sujetos masculinos deben someterse a una cirugía de ligadura o aceptar practicar métodos anticonceptivos desde 7 días antes de la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio y negarse a donar esperma; la tasa de fracaso de la anticoncepción es < 1% por año, y las medidas típicas de control de la natalidad incluyen la anticoncepción de doble barrera, el condón, los anticonceptivos orales o inyectables, el dispositivo intrauterino, etc.
11. Las toxicidades no hematológicas de la terapia anterior regresan a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE versión 5.0), excepto la alopecia.

Criterios de inclusión específicos para el cáncer de mama triple negativo (TNBC):

1. Pacientes masculinos o femeninos con cáncer de mama triple negativo en recaída o refractario que hayan recibido al menos 2 líneas de terapia previas o que no tengan un tratamiento estándar o que no puedan beneficiarse de la terapia actual.
2. ER-, PR-, HER2-.

Criterios de inclusión específicos del cáncer de mama ER+/HER2-:

1. Pacientes diagnosticadas de cáncer de mama avanzado ER+, HER2-, posmenopáusicas (≥ 18 años) que hayan recibido una línea de tratamiento, con evidencia de recidiva local o metástasis, no aptas para resección quirúrgica o radioterapia con finalidad curativa, sin indicación clínica para quimioterapia, mujeres posmenopáusicas que no hayan recibido tratamiento sistémico;

   Menopausia definición:

   1. Haber recibido ooforectomía bilateral previamente;
   2. Edad ≥ 60 años;
   3. Edad < 60 años y amenorrea durante 12 meses o más en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica, y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico (FSH sérica > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o posmenopáusica rango definido por el laboratorio local).
   4. Si toma tamoxifeno o toremifeno y tiene < 60 años con FSH y estradiol en el rango posmenopáusico (FSH sérica > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o según el rango posmenopáusico definido por el laboratorio local).
2. Los pacientes deben tener: Al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (una lesión se considera medible si ha sido tratada previamente con radioterapia u otra terapia locorregional y existe una documentación clara de la progresión de la enfermedad en el sitio de tratamiento después de completar la terapia) . Si no hay enfermedad medible, debe haber al menos una lesión ósea dominada por lesiones óseas líticas (los pacientes sin enfermedad medible y solo una lesión ósea lítica que hayan sido tratados previamente con radioterapia son elegibles si hay evidencia documentada de progresión de la enfermedad). en la lesión ósea después de la radioterapia).

Criterios de inclusión específicos del carcinoma hepatocelular:

1. Carcinoma hepatocelular confirmado histológica o citológicamente.
2. Clasificación de Barcelona (BCLC) B o C, no apto para terapia radical (trasplante, resección quirúrgica, ablación, etc.) o terapia local (TACE).
3. Función hepática: puntuación A de Child-Pugh.
4. Los pacientes con infección por VHB o VHC deben recibir terapia antiviral durante 3 meses antes de la inscripción para el tratamiento y deben continuar recibiendo terapia antiviral durante el ensayo.
5. No más de 1 terapia sistémica previa.

Criterios de inclusión específicos del cáncer de próstata:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
2. Candidatos para la terapia con acetato de abiraterona con evidencia documentada de progresión de la enfermedad (después de alcanzar niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dl o 1,7 nmol/L), con al menos uno de los siguientes: ①Recaída bioquímica: el PSA aumentó tres veces consecutivamente después de una intervalo de más de 1 semana, ambos aumentos están por encima del 50% del punto bajo de PSA, y PSA > 2 ng/ml. ② Progresión radiográfica: aparición de nuevas lesiones, incluidas dos o más metástasis óseas nuevas en la gammagrafía ósea, o nuevas lesiones de tejidos blandos evaluadas mediante los criterios RECIST.
3. Castración quirúrgica o médica para lograr niveles de testosterona < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Los sujetos que no se hayan sometido previamente a una orquiectomía bilateral deben haber comenzado el tratamiento con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 y deben continuar el tratamiento durante el estudio.
4. Pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que no hayan recibido quimioterapia previa

Criterios de inclusión específicos del cáncer de páncreas:

1. Cáncer de páncreas irresecable confirmado histológica o citológicamente. Se excluyen los pacientes con tumores de células de los islotes.
2. Hasta 1 terapia sistémica previa (5-fluorouracilo (5-FU) o gemcitabina como radiosensibilizador no se cuenta como una línea, siempre que no haya toxicidad sostenida durante al menos 6 meses después de la última dosis).
3. Los pacientes deben estar asintomáticos de ictericia o haber completado la implantación de un stent biliar antes del primer día después de la inscripción. La ascitis masiva o sintomática debe evacuarse antes del primer día. Los síntomas de dolor deben ser estables y no requieren ajuste de la terapia analgésica antes del primer día de inscripción.
4. Recuento de neutrófilos≥ 1,5 × 109/L.

Criterios de inclusión específicos del cáncer de ovario

1. Cáncer de ovario recurrente avanzado confirmado histológicamente y documentado, cáncer de las trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario.
2. La enfermedad refractaria al platino y resistente al platino debe tener evidencia de progresión radiográfica de la terapia basada en platino más reciente dentro de los 6 meses, calculados a partir de la fecha de la última dosis de terapia basada en platino.
3. Haber recibido una línea previa de tratamiento estándar.

Criterios de inclusión específicos del cáncer de pulmón de células no pequeñas:

1. Cáncer de pulmón no microcítico (escamoso o no escamoso) localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
2. Pacientes que hayan recibido previamente al menos un régimen de tratamiento para NSCLC localmente avanzado, no resecable/inoperable o metastásico, y que puedan presentar evidencia de progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento (quimioterapia adyuvante basada en platino y/o quimioterapia neoadyuvante o terapia combinada con medicamentos curativos). (como la quimiorradioterapia)), así como la recaída dentro de los 6 meses se pueden contar como una línea de terapia.
3. Enfermedad metastásica/refractaria documentada por imágenes (tomografía computarizada, resonancia magnética, gammagrafía ósea, etc.), exámenes clínicos (nódulos palpables) o biopsia.
4. Si no hay un resultado de prueba relevante de EGFR-, ALK-, la prueba debe completarse en un laboratorio local y el resultado es negativo.

Criterios de inclusión específicos del cáncer de esófago:

1. Carcinoma de células escamosas de esófago avanzado localmente avanzado, metastásico o no resecable confirmado patológicamente.
2. Se mide al menos 1 lesión diana mediante tomografía computarizada o resonancia magnética de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
3. Pacientes que hayan fracasado en al menos 1 línea de tratamiento estándar.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben participar en este estudio clínico:

1. Los pacientes no cumplen con los criterios de inclusión.
2. Haber recibido anticuerpos monoclonales, quimioterapia, radioterapia u otra terapia de investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio de la dosificación. Haber sido operado o no haberse recuperado de la cirugía dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosis.
3. Metástasis o lesión del sistema nervioso central sin un control estable (pacientes con enfermedad estable por más de 3 meses que han recibido radioterapia intracraneal, no hay necesidad de terapia hormonal están permitidos).
4. La compresión de la médula espinal no se trató con cirugía y/o radioterapia radical (se permite la compresión de la médula espinal previamente diagnosticada como síntoma clínico o estable durante ≥ 3 meses después del tratamiento).
5. enfermedad leptomeníngea; derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje repetido; dolor no controlado relacionado con el tumor.
6. Pacientes que no se hayan recuperado de las reacciones tóxicas provocadas por un tratamiento antitumoral previo (≥ NCI-CITCAE 5.0 grado 2, excepto alopecia); pacientes con diabetes no controlada (se permiten pacientes que estén recibiendo régimen estable de insulina o régimen de hipoglucemiantes y sean evaluados por especialistas para tener un control estable de glucosa en sangre).
7. Pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación; pacientes que requieren terapia anticoagulante o antiplaquetaria (dosis de aspirina ≤ 81 mg/d, se permite la inyección oral y subcutánea de heparina de bajo peso molecular para prevenir la trombosis venosa profunda).
8. Los sujetos tienen antecedentes de malignidad distintos de la indicación para la inclusión en los últimos tres años, con la excepción del carcinoma de células basales no melanoma tratado radicalmente de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino.
9. Pacientes con infección activa de hepatitis B o C (excepto pacientes con cáncer de hígado) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis pulmonar activa u otra infección activa conocida y/o no controlada.
10. Pacientes con infecciones graves, incluidas, entre otras, complicaciones infecciosas, bacteriemia y neumonía grave que requieran hospitalización; pacientes que recibieron antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción (se permiten antibióticos profilácticos, por ejemplo, antibióticos para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
11. Cualquier enfermedad física o psicológica grave e incontrolable que pueda afectar la capacidad del paciente para seguir el tratamiento del protocolo, incluidas, entre otras: Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (insuficiencia cardíaca congestiva con clase ≥ III de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable, arritmia , enfermedades autoinmunes, infecciones y enfermedades mentales.
12. Mujeres embarazadas o lactantes. Cualquier paciente que quede embarazada durante el ensayo debe ser retirada del estudio.
13. Pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de IRE1.

Criterios de exclusión específicos del cáncer de mama triple negativo (TNBC):

1. El investigador no recomienda el retratamiento con paclitaxel debido a la toxicidad.

Criterios de exclusión específicos del cáncer de mama ER+/HER2-:

1. Los pacientes tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales o diseminación de órganos a corto plazo.
2. Metástasis del sistema nervioso central conocidas no controladas o sintomáticas, la metástasis leptomeníngea.
3. (Neo) tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol dentro de los 12 meses

Criterios de exclusión específicos del carcinoma hepatocelular:

1. Más del 50% del hígado está ocupado.
2. Invasión de vías biliares.
3. Invasión de rama principal de la vena porta.
4. Ascitis moderada a severa con síntomas.
5. Nivel de ADN del VHB ≥ 500 UI/mL.
6. Pacientes con hemorragia concomitante no tratada o incompletamente curable, o várices gástricas/esofágicas con alto riesgo de hemorragia, o eventos hemorrágicos debido a várices gástricas/esofágicas dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio.
7. Encefalopatía hepática.
8. Coadministrar anticoagulantes

Criterios de exclusión específicos del cáncer de próstata:

1. Exposición previa a inhibidores del citocromo P450 (cyp) 17 (17α-hidroxilasa/C17, 20-liasa) (p. ej., acetato de abiraterona, orterona).
2. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (cyp) 3a e inhibidores moderados de cyp3a. El tiempo de lavado requerido es de 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Uso concurrente de inductores potentes conocidos del citocromo P450 (cyp) 3a o inductores moderados del citocromo P450 (cyp) 3a. El período de lavado del tratamiento es de 5 semanas para fenobarbital y enzalutamida y de 3 semanas para otros agentes antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Cualquier condición médica crónica que requiera dosis sistémicas de corticosteroides superiores al equivalente de 10 miligramos (mg) por día de acetato de prednisona

Criterios de exclusión específicos del cáncer de páncreas:

1. Los pacientes tienen una disminución en el ECOG, o una disminución de más del 20 % en la albúmina sérica o una disminución del 10 % en el peso corporal en la visita inicial o dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción.
2. Pacientes que han recibido previamente regímenes que contienen gemcitabina como quimioterapia adyuvante estandarizada o quimioterapia para enfermedad avanzada.
3. Hipersensibilidad conocida a gemcitabina o adyuvantes.
4. El paciente está recibiendo anticoagulantes cumarínicos.

Criterios de exclusión específicos del cáncer de ovario:

1. Alergia o intolerancia previa a la doxorrubicina liposomal (PLD).

Criterios de exclusión específicos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

1. Tratamiento previo con docetaxel.
2. Pacientes con hipersensibilidad al docetaxel conocido o adyuvante.
3. Diagnóstico anatomopatológico de cáncer de pulmón mixto de células pequeñas y no pequeñas, o tumor carcinoide.
4. Presencia de neuropatía periférica NCI-CTCAE versión 5.0 > Grado 2.

Criterios de exclusión específicos para el cáncer de esófago:

1. Presencia de neuropatía periférica NCI-CTCAE versión 5.0 > Grado 2.
2. Pacientes con hipersensibilidad a docetaxel conocido o agentes adyuvantes (grupo de tratamiento combinado).
3. Pacientes que hayan recibido docetaxel en el plazo de 1 año (grupo de tratamiento combinado).
4. El tumor ha invadido vasos sanguíneos importantes o el investigador considera que es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes durante el estudio posterior y cause una hemorragia masiva mortal.