Behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren met oraal middel ORIN1001 en in combinatie met zorgstandaard.

Inclusiecriteria:

De patiënten moeten aan alle volgende voorwaarden voldoen:

1. Man of vrouw, ≥ 18 jaar.
2. Single-agent dosisbepalende periode en single-agent expansiecohort van gevorderde solide tumoren: patiënten met gevorderde solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie bij wie de standaardbehandeling (waaronder chirurgie, chemotherapie, radiotherapie of biologische therapie) niet eerder heeft gefaald of geen effectieve standaardbehandeling heeft ondergaan ; dosisescalatie en expansieperiode van combinatietherapie: Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde borstkanker, hepatocellulair carcinoom, prostaatkanker, pancreaskanker, eierstokkanker, niet-kleincellige longkanker en slokdarmkanker (zie de opnamecriteria van elke indicatie voor details).
3. Lever bewijs van ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit zoals bevestigd door de onderzoeker of gedocumenteerd in de medische geschiedenis vóór inschrijving;
4. Adequate orgaanfuncties, inclusief alle volgende functies: Adequate beenmergreserve, gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L; hemoglobine ≥ 90 g/L; leverfunctie (behalve cohort hepatocellulair carcinoom): totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), ≤ 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert; aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; ASAT, ALAT, ALP ≤ 5 × ULN voor patiënten met leverkanker of patiënten met levermetastasen; INR en APTT < 1,5 × ULN (patiënten die anticoagulantia krijgen, moeten de afgelopen twee weken de dosisstabiliteit behouden (leverkankerpatiënten mogen voor patiënten niet gelijktijdig anticoagulantia gebruiken); nierfunctie: Creatinine < 1,5 × ULN, of normaal bereik serumcreatinine of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2. De creatinineklaring wordt berekend met behulp van de Cockroft-Gault-formule. Albumine ≥ 30 g/L.
5. Bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%.
6. Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Patiënten met ten minste één evalueerbare laesie (dosisescalatieperiode voor één middel) en ten minste één meetbare laesie (dosisuitbreiding voor één middel en dosisbepaling/expansieperiode voor combinatietherapie) volgens RECIST versie 1.1.
8. Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan de start van een studieprocedure; patiënten hebben een verwachte overleving van ten minste 3 maanden.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen anticonceptie toe te passen vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; mannelijke proefpersonen moeten ligatiechirurgie ondergaan of ermee instemmen anticonceptie toe te passen vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en weigeren sperma te doneren; het faalpercentage van anticonceptie is < 1% per jaar, en de typische anticonceptiemaatregelen omvatten anticonceptie met dubbele barrière, condoom, orale of injecteerbare anticonceptiva, intra-uterien apparaat, enz.
11. Niet-hematologische toxiciteiten van eerdere therapie keren terug naar ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE versie 5.0), behalve alopecia.

Inclusiecriteria specifiek voor triple-negatieve borstkanker (TNBC):

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met recidiverende of refractaire triple-negatieve borstkanker die ten minste 2 eerdere behandelingslijnen hebben gekregen of die geen standaardbehandeling hebben of die niet kunnen profiteren van de huidige therapie.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2-borstkankerspecifieke inclusiecriteria:

1. Patiënten gediagnosticeerd met ER+, HER2-, postmenopauzale (≥ 18 jaar) gevorderde borstkanker die één behandelingslijn hebben gekregen, met bewijs van lokaal recidief of metastase, niet geschikt voor chirurgische resectie of radiotherapie met als doel genezing, zonder klinische indicatie voor chemotherapie, postmenopauzale vrouwen die geen systemische behandeling hebben ondergaan;

   Menopauze definitie:

   1. eerder een bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
   2. Leeftijd ≥ 60 jaar;
   3. Leeftijd < 60 jaar en amenorroe gedurende 12 maanden of langer bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken, en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik (serum FSH > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of postmenopauzaal bereik zoals gedefinieerd door het plaatselijke laboratorium).
   4. Als u tamoxifen of toremifen gebruikt en jonger bent dan 60 jaar met FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik (serum FSH > 40 mIU/ml en oestradiol < 20 pg/ml of volgens het postmenopauzale bereik zoals bepaald door een plaatselijk laboratorium).
2. Patiënten moeten het volgende hebben: Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria (een laesie wordt als meetbaar beschouwd als deze eerder is behandeld met radiotherapie of een andere lokaal-regionale therapie en er duidelijke documentatie is van ziekteprogressie op de behandelingsplaats na voltooiing van de therapie) . Als er geen meetbare ziekte is, moet er ten minste één botlaesie zijn die wordt gedomineerd door lytische botlaesies (patiënten zonder meetbare ziekte en slechts één lytische botlaesie die eerder zijn behandeld met radiotherapie komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziekteprogressie in de botlaesie na radiotherapie).

Specifieke inclusiecriteria voor hepatocellulair carcinoom:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom.
2. Barcelona-classificatie (BCLC) B of C, niet geschikt voor radicale therapie (transplantatie, chirurgische resectie, ablatie, etc.) of lokale therapie (TACE).
3. Leverfunctie: Child-Pugh-score A.
4. Patiënten met een HBV- of HCV-infectie moeten antivirale therapie krijgen gedurende 3 maanden voordat ze zich inschrijven voor behandeling en moeten antivirale therapie blijven krijgen tijdens het onderzoek.
5. Niet meer dan 1 eerdere systemische therapie.

Specifieke inclusiecriteria voor prostaatkanker:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom.
2. Kandidaten voor behandeling met abirateronacetaat met gedocumenteerd bewijs van ziekteprogressie (nadat castratiespiegels van testosteron (< 50 ng/dl of 1,7 nmol/L) zijn bereikt, met ten minste een van de volgende: ①Biochemische terugval: PSA driemaal achtereen verhoogd na een interval van meer dan 1 week zijn beide stijgingen meer dan 50% van het dieptepunt van PSA, en PSA > 2 ng/ml. ② Radiografische progressie: Verschijnen van nieuwe laesies, waaronder twee of meer nieuwe botmetastasen op botscan, of nieuwe laesies van zacht weefsel beoordeeld aan de hand van RECIST-criteria.
3. Chirurgische of medische castratie om testosteronniveaus < 50 ng/dL (1,7 nmol/L) te bereiken. Proefpersonen die niet eerder een bilaterale orchidectomie hebben ondergaan, moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 op dag 1 zijn begonnen met de behandeling met een analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) en moeten de behandeling tijdens het onderzoek voortzetten.
4. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker die niet eerder chemotherapie hebben gekregen

Specifieke inclusiecriteria voor alvleesklierkanker:

1. Definitieve histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele alvleesklierkanker. Patiënten met eilandceltumoren zijn uitgesloten.
2. Tot 1 eerdere systemische therapie (5-fluorouracil (5-FU) of gemcitabine als radiosensitizer wordt niet meegeteld als een lijn, op voorwaarde dat er geen aanhoudende toxiciteit is gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis).
3. Patiënten moeten asymptomatisch zijn voor geelzucht of de galstentimplantatie hebben voltooid vóór de eerste dag na inschrijving. Massale of symptomatische ascites moeten vóór de eerste dag worden geëvacueerd. Pijnsymptomen moeten stabiel zijn en geen aanpassing van de analgetische therapie vereisen vóór de eerste dag van inschrijving.
4. Aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L.

Specifieke inclusiecriteria voor eierstokkanker

1. Histologisch bevestigd en gedocumenteerd gevorderde recidiverende eierstokkanker, eileiderkanker en primaire peritoneale kanker.
2. Voor platina-refractaire en platina-resistente ziekte moet bewijs zijn van radiografische progressie van de meest recente op platina gebaseerde therapie binnen 6 maanden, gerekend vanaf de datum van de laatste op platina gebaseerde therapiedosis.
3. Eén eerdere regel standaardbehandeling hebben gekregen.

Specifieke inclusiecriteria voor niet-kleincellige longkanker:

1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (plaveiselcel of niet-plaveiselcel).
2. Patiënten die eerder ten minste één behandelingsregime hebben gekregen voor lokaal gevorderde, inoperabele/inoperabele of gemetastaseerde NSCLC, en bewijs kunnen leveren van ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandeling (op platina gebaseerde adjuvante chemotherapie en/of neoadjuvante chemotherapie of combinatietherapie met curatieve opzet (zoals chemoradiotherapie)) en recidief binnen 6 maanden kunnen als therapielijn worden gerekend.
3. Gemetastaseerde/refractaire ziekte gedocumenteerd door beeldvorming (CT-scan, MRI, botscan, enz.), klinische onderzoeken (voelbare knobbeltjes) of biopsie.
4. Als er geen relevant testresultaat is van EGFR-, ALK-, moet de test worden uitgevoerd in een lokaal laboratorium en is het resultaat negatief.

Specifieke inclusiecriteria voor slokdarmkanker:

1. Pathologisch bevestigd lokaal gevorderd recidiverend, gemetastaseerd of niet-reseceerbaar gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.
2. Ten minste 1 doellaesie wordt gemeten met een CT-scan of MRI volgens de RECIST 1.1-criteria.
3. Patiënten die gefaald hebben in ten minste 1 regel van de standaardbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet worden opgenomen in deze klinische studie:

1. Patiënten voldoen niet aan de inclusiecriteria.
2. Monoklonaal antilichaam, chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoekstherapie hebben gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) vóór aanvang van de dosering. Geopereerd zijn of niet hersteld zijn van een operatie binnen 2 weken voor aanvang van de dosis.
3. Metastase of letsel van het centrale zenuwstelsel zonder stabiele controle (patiënten met een stabiele ziekte gedurende meer dan 3 maanden die intracraniële radiotherapie hebben gekregen, hormoontherapie is niet nodig).
4. Ruggenmergcompressie werd niet behandeld met chirurgie en/of radicale radiotherapie (eerder gediagnosticeerde ruggenmergcompressie klinisch symptoom of stabiel gedurende ≥ 3 maanden nadat behandeling is toegestaan.
5. Leptomeningeale ziekte; ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen; ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.
6. Patiënten die niet zijn hersteld van toxische reacties veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling (≥ NCI-CITCAE 5.0 graad 2, behalve alopecia); patiënten met ongecontroleerde diabetes (patiënten die een stabiel insulineregime of een hypoglycemisch middel krijgen en door specialisten zijn beoordeeld op een stabiele bloedglucoseregulatie zijn toegestaan).
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van stollingsstoornissen; patiënten die anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers nodig hebben (dosering aspirine ≤ 81 mg/d, orale en subcutane injectie van heparine met laag molecuulgewicht ter voorkoming van diepe veneuze trombose is toegestaan).
8. De proefpersonen hebben in de afgelopen drie jaar een andere maligniteit gehad dan de indicatie voor opname, met uitzondering van radicaal behandeld niet-melanoom basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix.
9. Patiënten met een actieve infectie van hepatitis B of C (behalve patiënten met leverkanker) of een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve longtuberculose of een andere bekende actieve en/of ongecontroleerde infectie.
10. Patiënten met ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot infectieuze complicaties, bacteriëmie en ernstige longontsteking waarvoor ziekenhuisopname nodig is; patiënten die binnen 2 weken vóór inschrijving intraveneuze antibiotica kregen (profylactische antibiotica, bijvoorbeeld antibiotica ter voorkoming van urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte zijn toegestaan).
11. Elke ernstige oncontroleerbare psychische of lichamelijke ziekte die het vermogen van de patiënt om de protocolbehandeling te volgen zou belemmeren, inclusief maar niet beperkt tot: Symptomatisch congestief hartfalen (congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ III), onstabiele angina pectoris, aritmie , auto-immuunziekten, infecties en psychische aandoeningen.
12. Zwangere of zogende vrouwen. Elke patiënt die tijdens het onderzoek zwanger wordt, moet uit het onderzoek worden teruggetrokken.
13. Patiënten die eerder IRE1-remmers hebben gekregen.

Triple negatieve borstkanker (TNBC) specifieke uitsluitingscriteria:

1. De onderzoeker raadt herbehandeling met paclitaxel niet aan vanwege toxiciteit.

ER+/HER2-borstkankerspecifieke uitsluitingscriteria:

1. Patiënten lopen het risico op levensbedreigende complicaties of orgaanverspreiding op korte termijn.
2. Bekende ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel, de leptomeningeale metastase.
3. (Neo) adjuvante behandeling met letrozol of anastrozol binnen 12 maanden

Specifieke uitsluitingscriteria voor hepatocellulair carcinoom:

1. Meer dan 50% van de lever is bezet.
2. Galweg invasie.
3. Invasie van de hoofdpoortadertak.
4. Matige tot ernstige ascites met symptomen.
5. HBV DNA-niveau ≥ 500 IE/ml.
6. Patiënten met onbehandelde of onvolledig te genezen bijkomende bloedingen, of maag-/oesofageale varices met een hoog risico op bloedingen, of bloedingen als gevolg van maag-/oesofageale varices binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling van het onderzoek.
7. Hepatische encefalopathie.
8. Gelijktijdig anticoagulantia toedienen

Prostaatkankerspecifieke uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan cytochroom P450 (cyp) 17 (17α-hydroxylase/C17, 20-lyase)-remmers (bijv. abirateronacetaat, Orterone).
2. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450 (cyp) 3a-remmers en matige cyp3a-remmers. De vereiste wash-out tijd is 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling.
3. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450 (cyp) 3a-inductoren of matige cytochroom P450 (cyp) 3a-inductoren. De wash-out van de behandeling is 5 weken voor fenobarbital en enzalutamide en 3 weken voor andere middelen voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
4. Elke chronische medische aandoening die systemische doses corticosteroïden vereist van meer dan het equivalent van 10 milligram (mg) prednisonacetaat per dag

Alvleesklierkanker-specifieke uitsluitingscriteria:

1. De patiënten hebben een afname van de ECOG, of een afname van meer dan 20% in serumalbumine of een afname van 10% in lichaamsgewicht bij het basisbezoek of binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving.
2. Patiënten die eerder gemcitabine-bevattende regimes hebben gekregen als gestandaardiseerde adjuvante chemotherapie of chemotherapie voor gevorderde ziekte.
3. Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine of adjuvantia.
4. De patiënt krijgt cumarine-anticoagulantia.

Specifieke uitsluitingscriteria voor eierstokkanker:

1. Eerdere allergie of intolerantie voor liposomaal doxorubicine (PLD).

Specifieke uitsluitingscriteria voor niet-kleincellige longkanker

1. Vooraf behandelen met docetaxel.
2. Patiënten met overgevoeligheid voor bekende docetaxel of adjuvans.
3. Pathologische diagnose van gemengde kleincellige en niet-kleincellige longkanker of carcinoïde tumor.
4. Aanwezigheid van perifere neuropathie NCI-CTCAE versie 5.0 > Graad 2.

Specifieke uitsluitingscriteria voor slokdarmkanker:

1. Aanwezigheid van perifere neuropathie NCI-CTCAE versie 5.0 > Graad 2.
2. Patiënten met overgevoeligheid voor bekende docetaxel of adjuvante middelen (combinatiebehandelingsgroep).
3. Patiënten die binnen 1 jaar docetaxel hebben gekregen (combinatiebehandelingsgroep).
4. De tumor is belangrijke bloedvaten binnengedrongen of de onderzoeker oordeelt dat de tumor zeer waarschijnlijk belangrijke bloedvaten zal binnendringen tijdens het daaropvolgende onderzoek en een fatale massale bloeding zal veroorzaken.