Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi za pomocą doustnego środka ORIN1001 oraz w połączeniu ze standardową opieką.

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe warunki:

1. Mężczyzna lub kobieta, ≥ 18 lat.
2. Okres ustalania dawki pojedynczego leku i rozszerzona kohorta pojedynczego leku zaawansowanych guzów litych: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, u których poprzednie standardowe leczenie nie powiodło się (w tym chirurgia, chemioterapia, radioterapia lub terapia biologiczna) lub nie mają skutecznego standardowego leczenia ; okres zwiększania dawki i zwiększania dawki w terapii skojarzonej: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany rak piersi, rak wątrobowokomórkowy, rak gruczołu krokowego, rak trzustki, rak jajnika, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak przełyku (szczegółowe informacje znajdują się w kryteriach włączenia każdego wskazania).
3. Przedstawić dowód progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności, potwierdzony przez badacza lub udokumentowany w historii medycznej przed włączeniem do badania;
4. Odpowiednie funkcje narządów, w tym wszystkie następujące funkcje: Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, zdefiniowana jako: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; hemoglobina ≥ 90 g/l; czynność wątroby (z wyjątkiem kohorty raka wątrobowokomórkowego): bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), ≤ 3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta; aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; ALP ≤ 2,5 × GGN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × GGN u chorych na raka wątroby lub chorych z przerzutami do wątroby; INR i APTT < 1,5 × GGN (pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe muszą utrzymywać stałą dawkę w ciągu ostatnich dwóch tygodni (chorzy na raka wątroby nie mogą jednocześnie przyjmować leków przeciwkrzepliwych dla pacjentów); czynność nerek: kreatynina < 1,5 × GGN lub prawidłowy zakres stężenia kreatyniny w surowicy lub klirensu kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta. Albumina ≥ 30 g/l.
5. Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%.
6. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.
7. Pacjenci z co najmniej jedną możliwą do oceny zmianą chorobową (okres zwiększania dawki pojedynczego środka) i co najmniej jedną mierzalną zmianą chorobową (zwiększanie dawki pojedynczego środka i okres ustalania dawki/rozszerzenia terapii skojarzonej) zgodnie z RECIST wersja 1.1.
8. Wskaźnik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych; oczekiwane przeżycie pacjentów wynosi co najmniej 3 miesiące.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku; mężczyźni muszą przejść operację podwiązania lub wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od 7 dni przed pierwszą dawką do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku i odmówić oddania nasienia; odsetek niepowodzeń antykoncepcji wynosi < 1% rocznie, a typowe środki kontroli urodzeń obejmują antykoncepcję z podwójną barierą, prezerwatywę, doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne, wkładkę wewnątrzmaciczną itp.
11. Toksyczność niehematologiczna wcześniejszej terapii powraca do stopnia ≤ 1 (NCI-CTCAE wersja 5.0), z wyjątkiem łysienia.

Kryteria włączenia specyficzne dla potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC):

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z nawracającym lub opornym na leczenie potrójnie ujemnym rakiem piersi, którzy otrzymali wcześniej co najmniej 2 linie leczenia lub którzy nie mają standardowego leczenia lub nie są w stanie odnieść korzyści z obecnego leczenia.
2. ER-, PR-, HER2-.

Kryteria włączenia specyficzne dla raka piersi ER+/HER2-:

1. Chore z rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi ER+, HER2-, pomenopauzalnego (≥ 18 lat), które otrzymały jedną linię leczenia, z objawami wznowy miejscowej lub przerzutów, niekwalifikujące się do resekcji chirurgicznej lub radioterapii w celu wyleczenia, bez wskazań klinicznych w przypadku chemioterapii kobiety po menopauzie, które nie otrzymały leczenia systemowego;

   Definicja menopauzy:

   1. Po wcześniejszym obustronnym wycięciu jajników;
   2. Wiek ≥ 60 lat;
   3. Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników oraz FSH i estradiolu w okresie pomenopauzalnym (FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiol < 20 pg/ml lub po menopauzie zakres określony przez lokalne laboratorium).
   4. W przypadku przyjmowania tamoksyfenu lub toremifenu w wieku < 60 lat z FSH i estradiolem w zakresie pomenopauzalnym (FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiol < 20 pg/ml lub w zakresie pomenopauzalnym określonym przez lokalne laboratorium).
2. Pacjenci muszą mieć: Co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (zmiana jest uważana za mierzalną, jeśli była wcześniej leczona radioterapią lub inną terapią miejscowo-regionalną i istnieje jasna dokumentacja progresji choroby w miejscu leczenia po zakończeniu terapii) . Jeśli nie ma mierzalnej choroby, musi istnieć co najmniej jedna zmiana kostna zdominowana przez lityczne zmiany kostne (pacjenci bez mierzalnej choroby i tylko jedna lityczna zmiana kostna, którzy byli wcześniej leczeni radioterapią, kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody progresji choroby w zmianie kostnej po radioterapii).

Kryteria włączenia specyficzne dla raka wątrobowokomórkowego:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak wątrobowokomórkowy.
2. Klasyfikacja barcelońska (BCLC) B lub C, nie nadaje się do terapii radykalnej (transplantacja, resekcja chirurgiczna, ablacja itp.) ani terapii miejscowej (TACE).
3. Czynność wątroby: A w skali Childa-Pugha.
4. Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV powinni otrzymywać leczenie przeciwwirusowe przez 3 miesiące przed włączeniem do leczenia i kontynuować leczenie przeciwwirusowe podczas badania.
5. Nie więcej niż 1 wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa.

Kryteria włączenia specyficzne dla raka prostaty:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego.
2. Kandydaci do leczenia octanem abirateronu z udokumentowanymi dowodami progresji choroby (po osiągnięciu kastracyjnego poziomu testosteronu (< 50 ng/dl lub 1,7 nmol/l) z co najmniej jednym z następujących objawów: ① Nawrót biochemiczny: PSA wzrósł trzykrotnie z rzędu po odstępie dłuższym niż 1 tydzień, oba wzrosty przekraczają 50% najniższego punktu PSA i PSA > 2 ng/ml. ② Progresja radiologiczna: Pojawienie się nowych zmian, w tym dwóch lub więcej nowych przerzutów do kości na skanie kości lub nowych zmian w tkankach miękkich ocenianych przy użyciu kryteriów RECIST.
3. Kastracja chirurgiczna lub medyczna w celu osiągnięcia poziomu testosteronu < 50 ng/dl (1,7 nmol/l). Osoby, które nie przeszły wcześniej obustronnej orchiektomii, musiały rozpocząć leczenie analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1 i muszą kontynuować leczenie podczas badania.
4. Pacjenci z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii

Kryteria włączenia specyficzne dla raka trzustki:

1. Zdecydowany histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nieoperacyjny rak trzustki. Pacjenci z guzami z komórek wysp trzustkowych są wykluczeni.
2. Do 1 wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (5-fluorouracyl (5-FU) lub gemcytabina jako środek zwiększający wrażliwość na promieniowanie nie jest liczony jako linia, pod warunkiem, że nie ma utrzymującej się toksyczności przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce).
3. Pacjenci powinni być bezobjawowi żółtaczki lub mieć ukończoną implantację stentu żółciowego przed pierwszym dniem po włączeniu. Masywne lub objawowe wodobrzusze należy usunąć przed pierwszym dniem. Objawy bólowe powinny być stabilne i nie wymagać korekty leczenia przeciwbólowego przed pierwszym dniem włączenia.
4. Liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l.

Kryteria włączenia specyficzne dla raka jajnika

1. Potwierdzony histologicznie i udokumentowany zaawansowany nawracający rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej.
2. Choroby oporne na platynę i platynooporne muszą wykazywać radiograficzną progresję ostatniej terapii opartej na platynie w ciągu 6 miesięcy, licząc od daty ostatniej dawki terapeutycznej opartej na platynie.
3. Po otrzymaniu jednej wcześniejszej linii standardowego leczenia.

Kryteria włączenia specyficzne dla niedrobnokomórkowego raka płuca:

1. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (płaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy).
2. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia NDRP miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego/nieoperacyjnego lub z przerzutami i mogą wykazać progresję choroby w trakcie lub po ostatnim leczeniu (chemioterapia adjuwantowa oparta na związkach platyny i/lub chemioterapia neoadiuwantowa lub terapia skojarzona z leczniczymi celowe (takie jak chemioradioterapia)), jak również nawrót w ciągu 6 miesięcy można zaliczyć do linii terapii.
3. Choroba z przerzutami/oporna na leczenie udokumentowana obrazowaniem (TK, MRI, scyntygrafia kości itp.), badaniem klinicznym (wyczuwalne guzki) lub biopsją.
4. Jeśli nie ma odpowiedniego wyniku testu EGFR-, ALK-, test należy wykonać w lokalnym laboratorium, a wynik jest negatywny.

Kryteria włączenia specyficzne dla raka przełyku:

1. Patologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany, nawracający, przerzutowy lub nieoperacyjny zaawansowany rak płaskonabłonkowy przełyku.
2. Co najmniej 1 zmiana docelowa jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
3. Pacjenci, u których nie powiodła się co najmniej 1 linia standardowego leczenia.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie powinni być włączani do tego badania klinicznego:

1. Pacjenci nie spełniają kryteriów włączenia.
2. Po otrzymaniu przeciwciała monoklonalnego, chemioterapii, radioterapii lub innej eksperymentalnej terapii w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem dawkowania. Przeszedł operację lub nie wyzdrowiał po operacji w ciągu 2 tygodni przed początkową dawką.
3. Przerzut lub uraz ośrodkowego układu nerwowego bez stabilnej kontroli (pacjenci ze stabilną chorobą powyżej 3 miesięcy, którzy otrzymali radioterapię wewnątrzczaszkową, nie ma potrzeby terapii hormonalnej).
4. Ucisk rdzenia kręgowego nie był leczony operacyjnie i/lub radykalną radioterapią (wcześniej zdiagnozowany ucisk rdzenia kręgowego klinicznie objawowy lub stabilny przez ≥ 3 miesiące po dopuszczeniu leczenia.
5. choroba opon mózgowo-rdzeniowych; niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu; niekontrolowany ból związany z guzem.
6. Pacjenci, u których nie ustąpiły reakcje toksyczne spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (stopień 2 ≥ 5,0 wg NCI-CITCAE, z wyjątkiem łysienia); pacjenci z niewyrównaną cukrzycą (dopuszcza się pacjentów, którzy otrzymują stałą insulinę lub lek hipoglikemizujący i są oceniani przez specjalistów pod kątem stabilnej kontroli glikemii).
7. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia w wywiadzie; u pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepliwego lub przeciwpłytkowego (dopuszcza się dawkę aspiryny ≤ 81 mg/d, doustne i podskórne wstrzyknięcia heparyny drobnocząsteczkowej zapobiegające zakrzepicy żył głębokich).
8. Pacjentki mają historię nowotworu innego niż wskazanie do włączenia w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem radykalnie leczonego nieczerniakowego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
9. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (z wyjątkiem pacjentów z rakiem wątroby), zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czynną gruźlicą płuc lub innym znanym czynnym i (lub) niekontrolowanym zakażeniem.
10. Pacjenci z poważnymi infekcjami, w tym między innymi powikłaniami infekcyjnymi, bakteriemią i ciężkim zapaleniem płuc wymagającym hospitalizacji; pacjenci, którzy otrzymali dożylnie antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed włączeniem (dozwolone jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków, np. antybiotyków w profilaktyce infekcji dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
11. Każda poważna, nie dająca się kontrolować choroba psychiczna lub fizyczna, która może zaburzać zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu leczenia, w tym między innymi: Objawowa zastoinowa niewydolność serca (zastoinowa niewydolność serca w klasie ≥ III wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, arytmia , choroby autoimmunologiczne, infekcje i choroby psychiczne.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Każda pacjentka, która zajdzie w ciążę podczas badania, zostanie wycofana z badania.
13. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory IRE1.

Specyficzne kryteria wykluczenia potrójnie negatywnego raka piersi (TNBC):

1. Badacz nie zaleca ponownego leczenia paklitakselem z powodu toksyczności.

Kryteria wykluczające specyficzne dla raka piersi ER+/HER2-:

1. Pacjenci są narażeni na ryzyko powikłań zagrażających życiu lub rozsiewu narządowego w krótkim czasie.
2. Znane niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Leczenie (neo)adjuwantowe letrozolem lub anastrozolem w ciągu 12 miesięcy

Specyficzne kryteria wykluczenia raka wątrobowokomórkowego:

1. Ponad 50% wątroby jest zajęte.
2. Inwazja dróg żółciowych.
3. Naciekanie głównej gałęzi żyły wrotnej.
4. Umiarkowane do ciężkiego wodobrzusze z objawami.
5. Poziom DNA HBV ≥ 500 j.m./ml.
6. Pacjenci z nieleczonym lub niecałkowicie uleczalnym współistniejącym krwawieniem lub żylakami żołądka/przełyku z wysokim ryzykiem krwawienia lub krwawieniami spowodowanymi żylakami żołądka/przełyku w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem w badaniu.
7. Encefalopatia wątrobowa.
8. Jednoczesne podawanie antykoagulantów

Kryteria wykluczające specyficzne dla raka gruczołu krokowego:

1. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory cytochromu P450 (cyp) 17 (17α-hydroksylaza/C17, 20-liaza) (np. octan abirateronu, orteron).
2. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450 (cyp) 3a i umiarkowanych inhibitorów cyp3a. Wymagany czas wypłukiwania wynosi 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia.
3. Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów cytochromu P450 (cyp) 3a lub umiarkowanych induktorów cytochromu P450 (cyp) 3a. Wymywanie leczenia wynosi 5 tygodni w przypadku fenobarbitalu i enzalutamidu oraz 3 tygodnie w przypadku innych środków przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Każda przewlekła choroba wymagająca ogólnoustrojowych dawek kortykosteroidów większych niż równowartość 10 miligramów (mg) octanu prednizonu na dobę

Kryteria wykluczające specyficzne dla raka trzustki:

1. Pacjenci mają spadek ECOG lub większy niż 20% spadek albumin w surowicy lub 10% spadek masy ciała podczas wizyty wyjściowej lub w ciągu 72 godzin przed włączeniem.
2. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej schematy leczenia zawierające gemcytabinę jako standaryzowaną chemioterapię uzupełniającą lub chemioterapię w leczeniu zaawansowanej choroby.
3. Znana nadwrażliwość na gemcytabinę lub adiuwanty.
4. Pacjent otrzymuje antykoagulanty z grupy kumaryny.

Specyficzne kryteria wykluczenia raka jajnika:

1. Wcześniejsza alergia lub nietolerancja na liposomalną doksorubicynę (PLD).

Specyficzne kryteria wykluczenia z niedrobnokomórkowego raka płuca

1. Wcześniejsze leczenie docetakselem.
2. Pacjenci z nadwrażliwością na znany docetaksel lub adiuwant.
3. Diagnostyka patologiczna mieszanego drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca lub rakowiaka.
4. Obecność neuropatii obwodowej NCI-CTCAE wersja 5.0 > stopnia 2.

Specyficzne kryteria wykluczające raka przełyku:

1. Obecność neuropatii obwodowej NCI-CTCAE wersja 5.0 > stopnia 2.
2. Pacjenci z nadwrażliwością na znany docetaksel lub leki wspomagające (grupa leczenia skojarzonego).
3. Pacjenci, którzy otrzymywali docetaksel w ciągu 1 roku (grupa leczenia skojarzonego).
4. Guz zaatakował ważne naczynia krwionośne lub badacz ocenia, że ​​jest bardzo prawdopodobne, że guz zaatakuje ważne naczynia krwionośne podczas kolejnego badania i spowoduje śmiertelny, masywny krwotok.