Pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia sairastavien potilaiden hoito suun kautta annettavalla ORIN1001-valmisteella ja yhdessä normaalihoidon kanssa.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat ehdot:

1. Mies tai nainen, ≥ 18-vuotias.
2. Yhden lääkkeen annoksen etsintäjakso ja yhden lääkkeen edenneiden kiinteiden kasvainten laajennuskohortti: Potilaat, joilla on histologialla tai sytologialla vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jotka aiemmin eivät ole onnistuneet saamaan standardihoitoa (mukaan lukien leikkaus, kemoterapia, sädehoito tai biologinen hoito) tai joilla ei ole tehokasta standardihoitoa ; yhdistelmähoidon annoksen korotus ja laajennusjakso: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt rintasyöpä, hepatosellulaarinen syöpä, eturauhassyöpä, haimasyöpä, munasarjasyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja ruokatorven syöpä (katso tarkemmat tiedot kunkin käyttöaiheen sisällyttämiskriteereistä).
3. Esitä todisteet sairauden etenemisestä tai sietämättömästä toksisuudesta, jonka tutkija on vahvistanut tai jotka on dokumentoitu sairaushistoriaan ennen ilmoittautumista;
4. Riittävät elimen toiminnot, mukaan lukien kaikki seuraavat toiminnot: Riittävä luuytimen reservi, määritelty seuraavasti: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l; hemoglobiini ≥ 90 g/l; maksan toiminta (paitsi hepatosellulaarinen karsinoomakohortti): Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ≤ 3,0 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä; aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN maksasyöpäpotilailla tai potilailla, joilla on samanaikaisesti maksametastaaseja; INR ja APTT < 1,5 × ULN (antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden on säilytettävä annosvakaus viimeisen kahden viikon aikana (maksasyövän potilaat eivät saa käyttää antikoagulantteja potilaille samanaikaisesti); munuaisten toiminta: kreatiniini < 1,5 × ULN tai normaalialue seerumin kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Kreatiniinipuhdistuma lasketaan Cockroft-Gault-kaavan avulla. Albumiini ≥ 30 g/l.
5. Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 %.
6. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Potilaat, joilla on RECIST-version 1.1 mukaan vähintään yksi arvioitava leesio (yhden lääkkeen annoksen korotusjakso) ja vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (yhden lääkkeen annoksen laajennus ja yhdistelmähoidon annoksenhaku/laajennusjakso).
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä ≤ 1.
9. Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen ennen minkään tutkimusmenettelyn aloittamista; potilaiden odotettu elossaoloaika on vähintään 3 kuukautta.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ja heidän on suostuttava käyttämään ehkäisyä 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; miespuolisille koehenkilöille on tehtävä sidosleikkaus tai suostuttava käyttämään ehkäisyä 7 päivää ennen ensimmäistä annosta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja kieltäytyä luovuttamasta siittiöitä; ehkäisyn epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, ja tyypillisiä ehkäisykeinoja ovat kaksoisesteehkäisy, kondomi, oraaliset tai ruiskeena annettavat ehkäisyvalmisteet, kohdunsisäinen väline jne.
11. Aiemman hoidon ei-hematologiset toksisuudet palaavat ≤ asteeseen 1 (NCI-CTCAE versio 5.0), paitsi hiustenlähtö.

Triple-negatiivisen rintasyövän (TNBC) mukaan ottaminen:

1. Mies- tai naispotilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä ja jotka ovat saaneet vähintään kaksi aiempaa hoitolinjaa tai joilla ei ole standardihoitoa tai jotka eivät voi hyötyä nykyisestä hoidosta.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2- rintasyöpäspesifiset sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu ER+, HER2-, postmenopausaalinen (≥ 18-vuotiaat) edennyt rintasyöpä ja jotka ovat saaneet yhtä hoitolinjaa, joilla on merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä, jotka eivät sovellu kirurgiseen resektioon tai sädehoitoon parantamistarkoituksessa, ilman kliinistä indikaatiota kemoterapiaa varten postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät ole saaneet systeemistä hoitoa;

   Vaihdevuosien määritelmä:

   1. jolle on aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto;
   2. Ikä ≥ 60 vuotta;
   3. Ikä < 60 vuotta ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ja FSH:ta ja estradiolia postmenopausaalisella alueella (seerumin FSH > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai postmenopausaalisesti paikallisen laboratorion määrittelemä alue).
   4. Jos käytät tamoksifeenia tai toremifeenia ja olet alle 60-vuotias FSH:n ja estradiolin kanssa postmenopausaalisella alueella (seerumin FSH > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai paikallisen laboratorion määrittelemän postmenopausaalisen alueen mukaan).
2. Potilailla tulee olla: Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -kriteerien mukainen leesio (leesio katsotaan mitattavaksi, jos sitä on aiemmin hoidettu sädehoidolla tai muulla paikallisella hoidolla ja taudin etenemisestä on selkeät dokumentit hoitopaikalla hoidon päättymisen jälkeen) . Jos mitattavissa olevaa sairautta ei ole, on oltava vähintään yksi luuvaurio, jota hallitsevat lyyttiset luuvauriot (potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta ja vain yksi lyyttinen luuvaurio, jotka on hoidettu aiemmin sädehoidolla, ovat kelvollisia, jos on dokumentoitua näyttöä taudin etenemisestä luuvauriossa sädehoidon jälkeen).

Hepatosellulaarisen karsinooman erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu hepatosellulaarinen karsinooma.
2. Barcelonan luokitus (BCLC) B tai C, ei sovellu radikaalihoitoon (transplantaatio, kirurginen resektio, ablaatio jne.) tai paikallishoitoon (TACE).
3. Maksan toiminta: Child-Pugh-pisteet A.
4. Potilaiden, joilla on HBV- tai HCV-infektio, tulee saada viruslääkitystä 3 kuukauden ajan ennen hoitoon ilmoittautumista, ja heidän tulee jatkaa viruslääkitystä tutkimuksen aikana.
5. Enintään 1 aikaisempi systeeminen hoito.

Eturauhassyövän erityiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.
2. Abirateroniasetaattihoidon ehdokkaat, joilla on dokumentoituja todisteita taudin etenemisestä (sen jälkeen kun testosteronin kastraattitasot (< 50 ng/dl tai 1,7 nmol/L) on saavutettu, ja vähintään yksi seuraavista: ①Biokemiallinen relapsi: PSA nousi kolme kertaa peräkkäin yli 1 viikon välein, molemmat nousut ovat yli 50 % PSA:n alimmasta pisteestä ja PSA > 2 ng/ml. ② Radiografinen eteneminen: Uusien leesioiden ilmaantuminen, mukaan lukien kaksi tai useampi uusi luumetastaasit luukuvauksessa, tai uudet pehmytkudosvauriot, jotka on arvioitu RECIST-kriteereillä.
3. Kirurginen tai lääketieteellinen kastraatio testosteronitasojen saavuttamiseksi < 50 ng/dl (1,7 nmol/l). Potilaiden, joille ei ole aiemmin tehty molemminpuolista orkiektomiaa, on täytynyt aloittaa hoito luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogilla vähintään 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1, ja heidän on jatkettava hoitoa tutkimuksen aikana.
4. Potilaat, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa kemoterapiaa

Haimasyövän erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Selvä histologisesti tai sytologisesti varmistettu ei-leikkauksellinen haimasyöpä. Potilaat, joilla on saarekesolukasvaimet, eivät sisälly tähän.
2. Enintään 1 aikaisempi systeeminen hoito (5-fluorourasiili (5-FU) tai gemsitabiini säteilyherkistäjänä ei lasketa riviksi, mikäli myrkyllisyyttä ei ole jatkuvaa vähintään 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen).
3. Potilaiden tulee olla oireettomia keltaisuudesta tai heillä on oltava sappistentin implantointi ennen ensimmäistä päivää tutkimukseen osallistumisen jälkeen. Massiivinen tai oireinen askites tulee evakuoida ennen ensimmäistä päivää. Kipuoireiden tulee olla vakaita, eivätkä ne vaadi analgeettisen hoidon säätämistä ennen ensimmäistä ilmoittautumispäivää.
4. Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l.

Munasarjasyöpäspesifiset sisällyttämiskriteerit

1. Histologisesti vahvistettu ja dokumentoitu pitkälle edennyt toistuva munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä ja primaarinen vatsakalvosyöpä.
2. Platinaresistentillä ja platinaresistentillä taudilla on oltava todisteita viimeisimmän platinapohjaisen hoidon radiografisesta etenemisestä 6 kuukauden kuluessa, laskettuna viimeisestä platinapohjaisesta hoitoannoksesta.
3. Saatuaan yhden aikaisemman vakiohoidon.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti varmistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (loepiepiteelisyöpä).
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet vähintään yhden hoito-ohjelman paikallisesti edenneen, leikkauskelvottoman/leikkaamattoman tai metastaattisen NSCLC:n hoitoon ja voivat osoittaa taudin etenemisen viimeisen hoidon aikana tai sen jälkeen (platinapohjainen adjuvanttikemoterapia ja/tai neoadjuvanttikemoterapia tai yhdistelmähoito parantavan hoidon kanssa) aikomus (kuten kemoradioterapia)) sekä uusiutuminen 6 kuukauden sisällä voidaan laskea hoitolinjaksi.
3. Metastaattinen/refraktaarinen sairaus, joka on dokumentoitu kuvantamisella (CT-skannaus, MRI, luuskannaus jne.), kliinisillä tutkimuksilla (palpoitavat kyhmyt) tai biopsialla.
4. Jos asiaankuuluvaa EGFR-, ALK- testitulosta ei ole, testi on suoritettava paikallisessa laboratoriossa ja tulos on negatiivinen.

Ruokatorven syövän erityiset sisällyttämiskriteerit:

1. Patologisesti vahvistettu, paikallisesti edennyt toistuva, metastaattinen tai ei-leikkattava pitkälle edennyt ruokatorven okasolusyöpä.
2. Vähintään yksi kohdeleesio mitataan TT-skannauksella tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
3. Potilaat, joille vähintään yksi standardihoitolinja on epäonnistunut.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei pidä ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen:

1. Potilaat eivät täytä sisällyttämiskriteerejä.
2. Jos olet saanut monoklonaalista vasta-ainetta, kemoterapiaa, sädehoitoa tai muuta tutkittavaa hoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen annostelun aloittamista. Leikkauksen saanut tai ei toipunut leikkauksesta 2 viikon sisällä ennen annoksen aloittamista.
3. Keskushermoston etäpesäke tai vamma ilman vakaata kontrollia (potilaat, joilla on stabiili sairaus yli 3 kuukautta ja jotka ovat saaneet kallonsisäistä sädehoitoa, hormonihoitoa ei tarvita).
4. Selkäytimen kompressiota ei hoidettu leikkauksella ja/tai radikaalilla sädehoidolla (aiemmin diagnosoitu selkäytimen kompressio on kliinisesti oireena tai vakaa ≥ 3 kuukautta hoidon jälkeen).
5. Leptomeningeaalinen tauti; hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä; hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.
6. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman kasvainten vastaisen hoidon aiheuttamista toksisista reaktioista (≥ NCI-CITCAE 5.0, aste 2, paitsi hiustenlähtö); potilaat, joilla on hallitsematon diabetes (potilaat, jotka saavat stabiilia insuliinihoitoa tai hypoglykeemistä lääkehoitoa ja joiden asiantuntijat arvioivat vakaan verensokerin hallinnassa, ovat sallittuja).
7. Potilaat, joilla on ollut hyytymishäiriöitä; potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulantti- tai verihiutalehoitoa (aspiriiniannos ≤ 81 mg/vrk, pienimolekyylipainoisen hepariinin oraalinen ja ihonalainen injektio syvälaskimotukosten ehkäisemiseksi on sallittu).
8. Koehenkilöillä on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin käyttöaiheet viimeisten kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta radikaalisti hoidettua ihon ei-melanoomapohjaista tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
9. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio (paitsi potilaat, joilla on maksasyövä) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen keuhkotuberkuloosi tai muu tunnettu aktiivinen ja/tai hallitsematon infektio.
10. Potilaat, joilla on vakavia infektioita, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, infektiokomplikaatiot, bakteremia ja vakava keuhkokuume, jotka vaativat sairaalahoitoa; potilaat, jotka ovat saaneet suonensisäisiä antibiootteja 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (profylaktiset antibiootit, kuten virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn käytettävät antibiootit ovat sallittuja).
11. Mikä tahansa vakava hallitsematon psyykkinen tai fyysinen sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä noudattaa protokollahoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka ≥ III), epästabiili angina pectoris, rytmihäiriöt , autoimmuunisairaudet, infektiot ja mielisairaudet.
12. Raskaana oleville tai imettäville naisille. Jokainen potilas, joka tulee raskaaksi tutkimuksen aikana, tulee vetää pois tutkimuksesta.
13. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin IRE1-estäjiä.

Kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän (TNBC) erityiset poissulkemiskriteerit:

1. Tutkija ei suosittele paklitakselin uudelleenhoitoa toksisuuden vuoksi.

ER+/HER2- rintasyöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit:

1. Potilailla on hengenvaarallisten komplikaatioiden tai elinten leviämisen riski lyhyellä aikavälillä.
2. Tunnetut keskushermoston hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat etäpesäkkeet, leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.
3. (Neo) adjuvanttihoito letrotsolilla tai anastrotsolilla 12 kuukauden sisällä

Hepatosellulaarisen karsinooman erityiset poissulkemiskriteerit:

1. Yli 50 % maksasta on varattu.
2. Sappitiehyen hyökkäys.
3. Pääporttilaskimohaaran invaasio.
4. Keskivaikea tai vaikea askites oireineen.
5. HBV DNA -taso ≥ 500 IU/ml.
6. Potilaat, joilla on hoitamaton tai epätäydellisesti parannettavissa oleva samanaikainen verenvuoto tai mahalaukun/ruokatorven suonikohjut, joilla on suuri verenvuotoriski, tai mahalaukun/ruokatorven suonikohjuista johtuvia verenvuototapahtumia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta.
7. Hepaattinen enkefalopatia.
8. Käytä samanaikaisesti antikoagulantteja

Eturauhassyöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi altistuminen sytokromi P450 (cyp) 17 (17α-hydroksylaasi/C17, 20-lyaasi) estäjille (esim. abirateroniasetaatti, Orterone).
2. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450 (cyp) 3a:n estäjien ja kohtalaisten cyp3a:n estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika on 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
3. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450 (cyp) 3a:n tai kohtalaisten sytokromi P450 (cyp) 3a:n indusoijien samanaikainen käyttö. Hoidon poistoaika on 5 viikkoa fenobarbitaalilla ja entsalutamidilla ja 3 viikkoa muilla aineilla ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka vaatii systeemisiä kortikosteroidiannoksia, jotka ovat suurempia kuin 10 milligrammaa (mg) päivässä prednisoniasetaattia

Haimasyöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit:

1. Potilaiden ECOG-arvo on laskenut tai seerumin albumiini on laskenut yli 20 % tai paino on laskenut 10 % lähtötilanteessa tai 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista.
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet gemsitabiinia sisältäviä hoitoja standardoituna adjuvanttikemoterapiana tai kemoterapiana edenneen taudin hoitoon.
3. Tunnettu yliherkkyys gemsitabiinille tai adjuvanteille.
4. Potilas saa kumariiniantikoagulantteja.

Munasarjasyöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi allergia tai intoleranssi liposomaaliselle doksorubisiinille (PLD).

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän erityiset poissulkemiskriteerit

1. Hoito etukäteen dosetakselilla.
2. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tunnetulle dosetakselille tai adjuvantille.
3. Sekalaisen pienisoluisen ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai karsinoidikasvaimen patologinen diagnoosi.
4. Perifeerisen neuropatian esiintyminen NCI-CTCAE versio 5.0 > aste 2.

Erityiset ruokatorven syövän poissulkemiskriteerit:

1. Perifeerisen neuropatian esiintyminen NCI-CTCAE versio 5.0 > aste 2.
2. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tunnetuille dosetakselille tai adjuvanttiaineille (yhdistelmähoitoryhmä).
3. Potilaat, jotka ovat saaneet dosetakselia 1 vuoden sisällä (yhdistelmähoitoryhmä).
4. Kasvain on tunkeutunut tärkeisiin verisuoniin tai tutkija arvioi, että kasvain tunkeutuu erittäin todennäköisesti tärkeisiin verisuoniin myöhemmän tutkimuksen aikana ja aiheuttaa kuolemaan johtavan massiivisen verenvuodon.