Behandling av pasienter med avanserte solide svulster med oralt middel ORIN1001 og i kombinasjon med standardbehandling.

Inklusjonskriterier:

Pasientene må oppfylle alle følgende betingelser:

1. Mann eller kvinne, ≥ 18 år.
2. Enkeltmiddeldosefinnende periode og enkeltmiddel ekspansjonskohort av avanserte solide svulster: Pasienter med avanserte solide svulster bekreftet av histologi eller cytologi som tidligere mislyktes med standardbehandling (inkludert kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling eller biologisk terapi) eller ikke har noen effektiv standardbehandling ; doseøkning og utvidelsesperiode for kombinasjonsbehandling: Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert brystkreft, hepatocellulært karsinom, prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen, eggstokkreft, ikke-småcellet lungekreft og spiserørskreft (se inklusjonskriteriene for hver indikasjon for detaljer).
3. Gi bevis på sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet som bekreftet av etterforskeren eller dokumentert i sykehistorien før påmelding;
4. Tilstrekkelige organfunksjoner, inkludert alle følgende funksjoner: Tilstrekkelig benmargsreserve, definert som: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; antall lymfocytter ≥ 0,5 × 109/L; blodplateantall ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 90 g/l; leverfunksjon (unntatt hepatocellulært karsinomkohort): Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), ≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilbert syndrom; aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN for leverkreftpasienter eller pasienter samtidig med levermetastaser; INR og APTT < 1,5 × ULN (pasienter som får antikoagulantbehandling er pålagt å opprettholde dosestabilitet i løpet av de siste to ukene (leverkreftpasienter har ikke lov til å ta antikoagulantia samtidig for pasienter); nyrefunksjon: Kreatinin < 1,5 × ULN, eller normalt område serumkreatinin eller kreatininclearance ≥ 50ml/min/1,73m2. Kreatininclearance beregnes ved å bruke Cockroft-Gault-formelen. Albumin ≥ 30 g/L.
5. Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 %.
6. Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Pasienter med minst én evaluerbar lesjon (doseeskaleringsperiode med enkeltmiddel) og minst én målbar lesjon (doseutvidelse med enkeltmiddel og dosefinnende/utvidelsesperiode for kombinasjonsterapi) i henhold til RECIST versjon 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore ≤ 1.
9. Kunne forstå og villig til å signere et informert samtykkeskjema før igangsetting av noen studieprosedyrer; pasienter har en forventet overlevelse på minst 3 måneder.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og godta å bruke prevensjon fra 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet til 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet; mannlige forsøkspersoner må gjennomgå ligasjonsoperasjoner eller godta å bruke prevensjon fra 7 dager før den første dosen til 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet og nekte å donere sæd; feilrate for prevensjon er < 1 % per år, og de typiske prevensjonstiltakene inkluderer dobbelbarriere prevensjon, kondom, orale eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterin enhet, etc.
11. Ikke-hematologisk toksisitet av tidligere behandling går tilbake til ≤ grad 1 (NCI-CTCAE versjon 5.0), bortsett fra alopecia.

Inklusjonskriterier spesifikke for trippelnegativ brystkreft (TNBC):

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter med residiverende eller refraktær trippel-negativ brystkreft som har mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer eller som ikke har noen standardbehandling eller som ikke kan dra nytte av nåværende behandling.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2- brystkreftspesifikke inklusjonskriterier:

1. Pasienter diagnostisert med ER+, HER2-, postmenopausal (≥ 18 år gammel) avansert brystkreft som har mottatt én behandlingslinje, med tegn på lokalt residiv eller metastaser, ikke egnet for kirurgisk reseksjon eller strålebehandling med det formål å helbrede, uten klinisk indikasjon for kjemoterapi, postmenopausale kvinner som ikke har fått systemisk behandling;

   Definisjon av overgangsalder:

   1. Etter å ha mottatt bilateral ooforektomi tidligere;
   2. Alder ≥ 60 år;
   3. Alder < 60 år og amenoré i 12 måneder eller mer i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon, og FSH og østradiol i postmenopausalt område (serum FSH > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller postmenopausalt rekkevidde som definert av det lokale laboratoriet).
   4. Hvis du tar tamoksifen eller toremifen og i alderen < 60 år med FSH og østradiol i postmenopausal området (serum FSH > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller i henhold til postmenopausal området definert av lokalt laboratorium).
2. Pasienter må ha: Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier (en lesjon anses som målbar hvis den har vært behandlet med strålebehandling eller annen lokal-regional terapi tidligere og det er klar dokumentasjon på sykdomsprogresjon på behandlingsstedet etter avsluttet terapi) . Hvis det ikke er noen målbar sykdom, må det være minst én benlesjon dominert av lytiske benlesjoner (pasienter uten målbar sykdom og kun én lytisk benlesjon som tidligere har blitt behandlet med strålebehandling er kvalifisert dersom det er dokumentert bevis på sykdomsprogresjon i beinlesjonen etter strålebehandling).

Spesifikke inklusjonskriterier for hepatocellulært karsinom:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulært karsinom.
2. Barcelona-klassifisering (BCLC) B eller C, ikke egnet for radikal terapi (transplantasjon, kirurgisk reseksjon, ablasjon, etc.) eller lokal terapi (TACE).
3. Leverfunksjon: Child-Pugh score A.
4. Pasienter med HBV- eller HCV-infeksjon bør få antiviral behandling i 3 måneder før opptak til behandling og bør fortsette å motta antiviral behandling under forsøket.
5. Ikke mer enn 1 tidligere systemisk terapi.

Spesifikke inklusjonskriterier for prostatakreft:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom.
2. Kandidater for behandling med abirateronacetat med dokumentert tegn på sykdomsprogresjon (etter at kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dl eller 1,7 nmol/L) er nådd, med minst ett av følgende: ①Biokjemisk tilbakefall: PSA økte tre ganger på rad etter en intervall på mer enn 1 uke, begge økningene er over 50 % av lavpunktet for PSA, og PSA > 2 ng/ml. ② Radiografisk progresjon: Utseende av nye lesjoner, inkludert to eller flere nye benmetastaser på beinskanning, eller nye bløtvevslesjoner evaluert ved hjelp av RECIST-kriterier.
3. Kirurgisk eller medisinsk kastrering for å oppnå testosteronnivåer < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Pasienter som ikke tidligere har gjennomgått bilateral orkiektomi må ha startet behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog minst 4 uker før syklus 1 dag 1 og må fortsette behandlingen under studien.
4. Pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft som ikke har fått kjemoterapi tidligere

Spesifikke inklusjonskriterier for bukspyttkjertelkreft:

1. Definitivt histologisk eller cytologisk bekreftet uoperabel kreft i bukspyttkjertelen. Pasienter med øycelletumorer er ekskludert.
2. Inntil 1 tidligere systemisk behandling (5-fluorouracil (5-FU) eller gemcitabin som radiosensibilisator regnes ikke som en linje, forutsatt at det ikke er vedvarende toksisitet i minst 6 måneder etter siste dose).
3. Pasienter bør være asymptomatiske for gulsott eller ha fullført gallestentimplantasjon før den første dagen etter registreringen. Massiv eller symptomatisk ascites bør evakueres før den første dagen. Smertesymptomer skal være stabile og krever ikke justering av smertestillende terapi før den første dagen av registrering.
4. Nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L.

Spesifikke inklusjonskriterier for eggstokkreft

1. Histologisk bekreftet og dokumentert avansert tilbakevendende eggstokkreft, egglederkreft og primær peritonealkreft.
2. Platina-refraktær og platina-resistent sykdom må ha bevis for radiografisk progresjon av den siste platinabaserte behandlingen innen 6 måneder, regnet fra datoen for siste platinabaserte behandlingsdose.
3. Etter å ha mottatt en tidligere linje med standardbehandling.

Spesifikke inklusjonskriterier for ikke-småcellet lungekreft:

1. Histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (plateepitel eller ikke-plateepitel).
2. Pasienter som tidligere har mottatt minst ett behandlingsregime for lokalt avansert, inoperabel/inoperabel eller metastatisk NSCLC, og kan gi bevis på sykdomsprogresjon under eller etter siste behandling (platinabasert adjuvant kjemoterapi og/eller neoadjuvant kjemoterapi eller kombinasjonsbehandling med kurativ intensjon (som kjemoradioterapi)) samt tilbakefall innen 6 måneder kan regnes som en behandlingslinje.
3. Metastatisk/refraktær sykdom dokumentert ved bildediagnostikk (CT-skanning, MR, beinskanning etc.), kliniske undersøkelser (palpable knuter) eller biopsi.
4. Hvis det ikke er relevant testresultat av EGFR-, ALK-, må testen gjennomføres på et lokalt laboratorium og resultatet er negativt.

Spesifikke inklusjonskriterier for spiserørskreft:

1. Patologisk bekreftet lokalt avansert tilbakevendende, metastatisk eller ikke-opererbart avansert esophageal plateepitelkarsinom.
2. Minst 1 mållesjon måles ved CT-skanning eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
3. Pasienter som har mislyktes i minst 1 linje med standardbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier bør ikke delta i denne kliniske studien:

1. Pasienter oppfyller ikke inklusjonskriterier.
2. Etter å ha mottatt monoklonalt antistoff, kjemoterapi, strålebehandling eller annen undersøkelsesbehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før start av dosering. Etter å ha blitt operert eller ikke kommet seg etter operasjonen innen 2 uker før startdose.
3. Metastaser eller skader i sentralnervesystemet uten stabil kontroll (pasienter med stabil sykdom i mer enn 3 måneder som har fått intrakraniell strålebehandling, det er ikke nødvendig med hormonbehandling).
4. Ryggmargskompresjon ble ikke behandlet med kirurgi og/eller radikal strålebehandling (tidligere diagnostisert ryggmargskompresjon klinisk symptom eller stabil i ≥ 3 måneder etter behandling er tillatt.
5. Leptomeningeal sykdom; ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering; ukontrollert tumorrelatert smerte.
6. Pasienter som ikke har kommet seg etter toksiske reaksjoner forårsaket av tidligere antitumorbehandling (≥ NCI-CITCAE 5.0 grad 2, unntatt alopecia); pasienter med ukontrollert diabetes (pasienter som får stabil insulinkur eller hypoglykemisk kur og er evaluert av spesialister for å ha en stabil blodsukkerkontroll er tillatt).
7. Pasienter med en historie med koagulasjonsforstyrrelser; pasienter som trenger antikoagulant- eller blodplatehemmende behandling (aspirindose ≤ 81 mg/d, oral og subkutan injeksjon av lavmolekylært heparin for å forhindre dyp venøs trombose er tillatt).
8. Forsøkspersonene har en historie med annen malignitet enn inklusjonsindikasjonen de siste tre årene, med unntak av radikalt behandlet ikke-melanom basalcellekarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen.
9. Pasienter med aktiv infeksjon av hepatitt B eller C (unntatt pasienter med leverkreft) eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller aktiv lungetuberkulose eller annen kjent aktiv og/eller ukontrollert infeksjon.
10. Pasienter med alvorlige infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til smittsomme komplikasjoner, bakteriemi og alvorlig lungebetennelse som krever sykehusinnleggelse; pasienter som fikk intravenøs antibiotika innen 2 uker før innmelding (profylaktiske antibiotika, f.eks. antibiotika for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom er tillatt).
11. Enhver alvorlig ukontrollerbar psykologisk eller fysisk sykdom som vil svekke pasientens evne til å følge protokollbehandling, inkludert, men ikke begrenset til: Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ III), ustabil angina pectoris, arytmi , autoimmune sykdommer, infeksjoner og psykiske lidelser.
12. Gravide eller ammende kvinner. Enhver pasient som blir gravid under forsøket skal trekkes fra studien.
13. Pasienter som tidligere har fått IRE1-hemmere.

Triple negative brystkreft (TNBC) spesifikke eksklusjonskriterier:

1. Utforskeren anbefaler ikke ny behandling med paklitaksel på grunn av toksisitet.

ER+/HER2- brystkreftspesifikke eksklusjonskriterier:

1. Pasienter har risiko for livstruende komplikasjoner eller organspredning på kort sikt.
2. Kjente ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet, den leptomeningeale metastasen.
3. (Neo) adjuvant behandling med letrozol eller anastrozol innen 12 måneder

Hepatocellulært karsinomspesifikke eksklusjonskriterier:

1. Mer enn 50% av leveren er okkupert.
2. Galleveisinvasjon.
3. Hovedportalvenegreninvasjon.
4. Moderat til alvorlig ascites med symptomer.
5. HBV DNA-nivå ≥ 500 IE/ml.
6. Pasienter med ubehandlet eller ufullstendig kurerbar samtidig blødning, eller gastriske/øsofagusvaricer med høy risiko for blødning, eller blødningshendelser på grunn av gastriske/øsofagusvaricer innen 6 måneder før behandling av studien.
7. Hepatisk encefalopati.
8. Samtidig administrer antikoagulantia

Prostatakreftspesifikke eksklusjonskriterier:

1. Tidligere eksponering for cytokrom P450 (cyp) 17 (17α-hydroksylase/C17, 20-lyase) hemmere (f.eks. abirateronacetat, Orterone).
2. Samtidig bruk kjente sterke cytokrom P450 (cyp) 3a-hemmere og moderate cyp3a-hemmere. Den nødvendige utvaskingstiden er 2 uker før studiebehandlingen starter.
3. Samtidig bruk kjente sterke cytokrom P450 (cyp) 3a induktorer eller moderate cytokrom P450 (cyp) 3a induktorer. Utvasking av behandlingen er 5 uker for fenobarbital og enzalutamid og 3 uker for andre midler før studiebehandlingen starter.
4. Enhver kronisk medisinsk tilstand som krever systemiske doser av kortikosteroider større enn tilsvarende 10 milligram (mg) per dag med prednisonacetat

Spesifikke eksklusjonskriterier for kreft i bukspyttkjertelen:

1. Pasientene har en reduksjon i ECOG, eller en mer enn 20 % reduksjon i serumalbumin eller 10 % reduksjon i kroppsvekt ved baseline-besøket eller innen 72 timer før registrering.
2. Pasienter som har fått gemcitabinholdige regimer som standardisert adjuvant kjemoterapi eller kjemoterapi for avansert sykdom tidligere.
3. Kjent overfølsomhet overfor gemcitabin eller adjuvanser.
4. Pasienten får kumarinantikoagulantia.

Spesifikke eksklusjonskriterier for eggstokkreft:

1. Tidligere allergi eller intoleranse mot liposomal doksorubicin (PLD).

Spesifikke eksklusjonskriterier for ikke-småcellet lungekreft

1. Tidligere behandling med docetaxel.
2. Pasienter med overfølsomhet overfor kjent docetaxel eller adjuvans.
3. Patologisk diagnose av blandet småcellet og ikke-småcellet lungekreft, eller karsinoid svulst.
4. Tilstedeværelse av perifer nevropati NCI-CTCAE versjon 5.0 > grad 2.

Spesifikke eksklusjonskriterier for spiserørskreft:

1. Tilstedeværelse av perifer nevropati NCI-CTCAE versjon 5.0 > grad 2.
2. Pasienter med overfølsomhet overfor kjente docetaxel eller hjelpemidler (kombinasjonsbehandlingsgruppe).
3. Pasienter som har fått docetaxel innen 1 år (kombinasjonsbehandlingsgruppe).
4. Svulsten har invadert viktige blodårer eller etterforskeren vurderer at svulsten er svært sannsynlig å invadere viktige blodårer under den påfølgende studien og forårsake dødelig massiv blødning.