Лечение пациентов с запущенными солидными опухолями пероральным агентом ORIN1001 и в сочетании со стандартным лечением.

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим условиям:

1. Мужчина или женщина, ≥ 18 лет.
2. Период подбора дозы одного препарата и расширенная когорта монотерапии солидных опухолей на поздних стадиях: пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях, подтвержденными гистологически или цитологически, у которых стандартное лечение (включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую или биологическую терапию) ранее было неэффективным или у которых не было эффективного стандартного лечения. ; Увеличение дозы и период расширения комбинированной терапии: Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный рак молочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого и рак пищевода (подробности см. в критериях включения для каждого показания).
3. Предоставить доказательства прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, подтвержденные исследователем или задокументированные в истории болезни до включения;
4. Адекватные функции органов, включая все следующие функции: Адекватный резерв костного мозга, определяемый как: Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л; количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л; функция печени (за исключением когорты гепатоцеллюлярной карциномы): общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), ≤ 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера; аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; ЩФ ≤ 2,5 × ВГН; АСТ, АЛТ, ЩФ ≤ 5 × ВГН для больных раком печени или пациентов с сопутствующими метастазами в печень; МНО и АЧТВ < 1,5 × ВГН (пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны поддерживать стабильность дозы в течение последних двух недель (пациентам с раком печени не разрешается одновременно принимать антикоагулянты); функция почек: креатинин < 1,5 × ВГН или нормальный диапазон креатинина сыворотки или клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта. Альбумин ≥ 30 г/л.
5. Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%.
6. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
7. Пациенты с по крайней мере одним поддающимся оценке поражением (период повышения дозы одного агента) и по крайней мере одним измеримым поражением (период увеличения дозы одного агента и комбинированной терапии) в соответствии с версией RECIST 1.1.
8. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
9. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия до начала любых процедур исследования; пациенты имеют ожидаемую выживаемость не менее 3 месяцев.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться применять контрацепцию в период от 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; субъекты мужского пола должны пройти операцию по лигированию или согласиться практиковать контрацепцию в период от 7 дней до первой дозы до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата и отказаться от донорства спермы; уровень неэффективности контрацепции составляет < 1% в год, а типичные меры контроля рождаемости включают двойную контрацепцию, презервативы, оральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочную спираль и т. д.
11. Негематологическая токсичность предшествующей терапии возвращается к ≤ степени 1 (NCI-CTCAE, версия 5.0), за исключением алопеции.

Критерии включения, характерные для тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ):

1. Пациенты мужского или женского пола с рецидивирующим или рефрактерным трижды негативным раком молочной железы, получившие как минимум 2 предшествующие линии терапии, не получающие стандартного лечения или неспособные получить пользу от текущей терапии.
2. ЭР-, ПР-, ГЕР2-.

ER+/HER2-специфические критерии включения рака молочной железы:

1. Пациенты с диагнозом ER+, HER2-, постменопаузальный (≥ 18 лет) распространенный рак молочной железы, получившие одну линию лечения, с признаками местного рецидива или метастазирования, не подходящие для хирургической резекции или лучевой терапии с целью излечения, без клинических показаний для химиотерапии женщинам в постменопаузе, не получавшим системного лечения;

   Определение менопаузы:

   1. Получив ранее двустороннюю овариэктомию;
   2. Возраст ≥ 60 лет;
   3. Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 месяцев и более при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников, а также ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне (сывороточный ФСГ > 40 мМЕ/мл и эстрадиол < 20 пг/мл или постменопаузальный период). диапазон, определенный местной лабораторией).
   4. При приеме тамоксифена или торемифена и в возрасте < 60 лет с ФСГ и эстрадиолом в постменопаузальном диапазоне (сывороточный ФСГ > 40 мМЕ/мл и эстрадиол < 20 пг/мл или в постменопаузальном диапазоне, определенном местной лабораторией).
2. Пациенты должны иметь: по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1 (поражение считается измеримым, если оно ранее лечилось лучевой терапией или другой местно-регионарной терапией и есть четкая документация прогрессирования заболевания в месте лечения после завершения терапии) . Если нет поддающегося измерению заболевания, должно быть по крайней мере одно поражение кости, в котором преобладают литические поражения кости (пациенты без поддающегося измерению заболевания и только с одним литическим поражением кости, которые ранее лечились лучевой терапией, если есть документированные доказательства прогрессирования заболевания). при поражении кости после лучевой терапии).

Специфические критерии включения гепатоцеллюлярной карциномы:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома.
2. Барселонская классификация (BCLC) B или C, не подходит для радикальной терапии (трансплантация, хирургическая резекция, абляция и т. д.) или местной терапии (ТАХЭ).
3. Функция печени: по шкале Чайлд-Пью А.
4. Пациенты с инфекцией ВГВ или ВГС должны получать противовирусную терапию в течение 3 месяцев до начала лечения и должны продолжать получать противовирусную терапию во время исследования.
5. Не более 1 предшествующей системной терапии.

Специфические критерии включения рака предстательной железы:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
2. Кандидаты на терапию абиратерона ацетатом с документально подтвержденными признаками прогрессирования заболевания (после достижения кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л), по крайней мере, с одним из следующего: ①Биохимический рецидив: ПСА повышается три раза подряд после с интервалом более 1 недели оба повышения превышают 50% от нижней точки ПСА и ПСА > 2 нг/мл. ② Рентгенологическое прогрессирование: появление новых поражений, включая два или более новых костных метастаза при сканировании костей, или новые поражения мягких тканей, оцененные с использованием критериев RECIST.
3. Хирургическая или медикаментозная кастрация для достижения уровня тестостерона < 50 нг/дл (1,7 нмоль/л). Субъекты, которые ранее не подвергались двусторонней орхиэктомии, должны были начать лечение аналогом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), по крайней мере, за 4 недели до цикла 1, день 1, и должны продолжать лечение во время исследования.
4. Пациенты с резистентным к кастрации раком предстательной железы, ранее не получавшие химиотерапию.

Специфические критерии включения рака поджелудочной железы:

1. Определенный гистологически или цитологически подтвержденный нерезектабельный рак поджелудочной железы. Пациенты с опухолями островковых клеток исключены.
2. До 1 предшествующей системной терапии (5-фторурацил (5-ФУ) или гемцитабин в качестве радиосенсибилизатора не считается линией, при условии отсутствия устойчивой токсичности в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы).
3. У пациентов не должно быть симптомов желтухи или имплантация билиарного стента должна быть завершена до первого дня после включения в исследование. Массивный или симптоматический асцит следует эвакуировать до первого дня. Болевые симптомы должны быть стабильными и не требовать коррекции анальгетической терапии до первых суток включения.
4. Количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.

Критерии включения, специфичные для рака яичников

1. Гистологически подтвержденный и задокументированный распространенный рецидивирующий рак яичников, рак маточной трубы и первичный рак брюшины.
2. Платинорезистентное и платинорезистентное заболевание должно иметь признаки рентгенологического прогрессирования самой последней терапии на основе платины в течение 6 месяцев, считая с даты последней дозы терапии на основе платины.
3. Получив одну предшествующую линию стандартного лечения.

Критерии включения, специфичные для немелкоклеточного рака легкого:

1. Гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный или неплоскоклеточный).
2. Пациенты, которые ранее получали по крайней мере одну схему лечения местно-распространенного, нерезектабельного/неоперабельного или метастатического НМРЛ и могут представить доказательства прогрессирования заболевания во время или после последнего лечения (адъювантная химиотерапия на основе платины и/или неоадъювантная химиотерапия или комбинированная терапия с лечебной терапией). намерение (например, химиолучевая терапия)) и рецидив в течение 6 месяцев могут быть засчитаны как линия терапии.
3. Метастатическое/рефрактерное заболевание, подтвержденное методами визуализации (КТ, МРТ, сканирование костей и т. д.), клиническими обследованиями (пальпируемые узелки) или биопсией.
4. Если нет соответствующего результата теста на EGFR-, ALK-, тест необходимо пройти в местной лаборатории, и результат будет отрицательным.

Специфические критерии включения рака пищевода:

1. Патологически подтвержденный местно-распространенный рецидивирующий, метастатический или нерезектабельный распространенный плоскоклеточный рак пищевода.
2. По крайней мере 1 целевое поражение измеряется с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1.
3. Пациенты, у которых по крайней мере 1 линия стандартного лечения оказалась неэффективной.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не должны быть включены в это клиническое исследование:

1. Пациенты не соответствуют критериям включения.
2. Получив моноклональные антитела, химиотерапию, лучевую терапию или другую исследуемую терапию в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала дозирования. Перенесшие операцию или не восстановившиеся после операции в течение 2 недель до начала приема препарата.
3. Метастазы в ЦНС или поражение без стабильного контроля (допускаются пациенты со стабильным течением заболевания более 3 месяцев, получившие внутричерепную лучевую терапию, нет необходимости в гормональной терапии).
4. Компрессия спинного мозга не лечилась хирургическим путем и/или радикальной лучевой терапией (допускается ранее диагностированная компрессия спинного мозга с клиническими симптомами или стабильной в течение ≥ 3 месяцев после лечения.
5. лептоменингеальная болезнь; неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования; неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
6. Пациенты, не восстановившиеся после токсических реакций, вызванных предшествующим противоопухолевым лечением (≥ NCI-CITCAE 5.0 степени 2, за исключением алопеции); пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом (допускаются пациенты, которые получают стабильный режим инсулинотерапии или режим гипогликемических средств и по оценке специалистов имеют стабильный контроль уровня глюкозы в крови).
7. Пациенты с нарушениями свертываемости крови в анамнезе; пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтной или антиагрегантной терапии (доза аспирина ≤ 81 мг/сут, допускается пероральное и подкожное введение низкомолекулярного гепарина, предотвращающего тромбоз глубоких вен).
8. Субъекты имеют в анамнезе злокачественные новообразования, отличные от показаний для включения, в течение последних трех лет, за исключением радикально пролеченной немеланомной базальноклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
9. Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С (за исключением пациентов с раком печени), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активным туберкулезом легких или другой известной активной и/или неконтролируемой инфекцией.
10. Пациенты с серьезными инфекциями, включая, помимо прочего, инфекционные осложнения, бактериемию и тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; пациенты, получавшие внутривенные антибиотики в течение 2 недель до включения в исследование (разрешены профилактические антибиотики, например, антибиотики для профилактики инфекций мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких).
11. Любое серьезное неконтролируемое психологическое или соматическое заболевание, которое может повлиять на способность пациента следовать протоколу лечения, включая, но не ограничиваясь: Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (застойная сердечная недостаточность с классом ≥ III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, аритмия) , аутоиммунные заболевания, инфекции и психические заболевания.
12. Беременные или кормящие женщины. Любая пациентка, забеременевшая во время исследования, должна быть исключена из исследования.
13. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы IRE1.

Специфические критерии исключения тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ):

1. Исследователь не рекомендует повторное лечение паклитакселом из-за его токсичности.

Критерии исключения рака молочной железы ER+/HER2-:

1. Пациенты имеют риск опасных для жизни осложнений или распространения органов в краткосрочной перспективе.
2. Известны неконтролируемые или симптоматические метастазы в ЦНС, лептоменингеальные метастазы.
3. (Нео) адъювантная терапия летрозолом или анастрозолом в течение 12 месяцев

Специфические критерии исключения гепатоцеллюлярной карциномы:

1. Занято более 50% печени.
2. Инвазия желчных протоков.
3. Инвазия главной ветви воротной вены.
4. Умеренный или тяжелый асцит с симптомами.
5. Уровень ДНК ВГВ ≥ 500 МЕ/мл.
6. Пациенты с нелеченым или неполностью излечимым сопутствующим кровотечением или варикозным расширением вен желудка/пищевода с высоким риском кровотечения или эпизодами кровотечения из-за варикозного расширения вен желудка/пищевода в течение 6 месяцев до лечения в исследовании.
7. Печеночная энцефалопатия.
8. Одновременное применение антикоагулянтов

Критерии исключения, специфичные для рака предстательной железы:

1. Предшествующее воздействие ингибиторов цитохрома P450 (cyp) 17 (17α-гидроксилазы/C17, 20-лиазы) (например, абиратерона ацетат, ортерон).
2. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450 (cyp) 3a и умеренных ингибиторов cyp3a. Требуемое время вымывания составляет 2 недели до начала исследуемого лечения.
3. Одновременное использование известных сильных индукторов цитохрома P450 (cyp) 3a или умеренных индукторов цитохрома P450 (cyp) 3a. Вымывание лечения составляет 5 недель для фенобарбитала и энзалутамида и 3 недели для других препаратов до начала исследуемого лечения.
4. Любое хроническое заболевание, требующее системных доз кортикостероидов, превышающих эквивалент 10 миллиграммов (мг) ацетата преднизона в день.

Критерии исключения, специфичные для рака поджелудочной железы:

1. У пациентов наблюдается снижение ECOG, снижение сывороточного альбумина более чем на 20% или снижение массы тела на 10% при исходном визите или в течение 72 часов до включения в исследование.
2. Пациенты, которые ранее получали схемы, содержащие гемцитабин, в качестве стандартизированной адъювантной химиотерапии или химиотерапии при распространенном заболевании.
3. Известная гиперчувствительность к гемцитабину или адъювантам.
4. Больной получает кумариновые антикоагулянты.

Специфические критерии исключения рака яичников:

1. Предшествующая аллергия или непереносимость липосомального доксорубицина (PLD).

Специфические критерии исключения немелкоклеточного рака легкого

1. Предварительно лечите доцетакселом.
2. Пациенты с повышенной чувствительностью к известному доцетакселу или адъюванту.
3. Патологоанатомический диагноз смешанного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого или карциноидной опухоли.
4. Наличие периферической невропатии NCI-CTCAE версии 5.0 > степени 2.

Специфические критерии исключения рака пищевода:

1. Наличие периферической невропатии NCI-CTCAE версии 5.0 > степени 2.
2. Пациенты с повышенной чувствительностью к известному доцетакселу или адъювантным препаратам (группа комбинированного лечения).
3. Пациенты, получавшие доцетаксел в течение 1 года (группа комбинированного лечения).
4. Опухоль проникла в важные кровеносные сосуды, или исследователь считает, что опухоль может проникнуть в важные кровеносные сосуды во время последующего исследования и вызвать массивное кровоизлияние со смертельным исходом.