Előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelése ORIN1001 orális szerrel és a standard ellátással kombinálva.

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének:

1. Férfi vagy nő, ≥ 18 éves.
2. Egyszeres dóziskeresési periódus és az előrehaladott szolid tumorok egyszeres expanziós csoportja: szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegek, akik korábban sikertelennek bizonyultak a szokásos kezelésben (beleértve a műtétet, kemoterápiát, sugárterápiát vagy biológiai terápiát), vagy nem részesültek hatékony standard kezelésben ; a kombinált terápia dóziseszkalációja és expanziós periódusa: Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott emlőrák, hepatocelluláris karcinóma, prosztatarák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, nem-kissejtes tüdőrák és nyelőcsőrák (részletesen lásd az egyes indikációk beválasztási kritériumait).
3. Bizonyítékot kell adni a betegség progressziójáról vagy az elviselhetetlen toxicitásról, amint azt a vizsgáló megerősítette, vagy a kórtörténetben dokumentálták a felvétel előtt;
4. Megfelelő szervi funkciók, beleértve az összes következő funkciót: Megfelelő csontvelő-tartalék, definíció szerint: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; limfociták száma ≥ 0,5 × 109/l; vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 90 g/l; májfunkció (kivéve a hepatocelluláris karcinóma kohorszát): szérum összbilirubin ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN), ≤ 3,0 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél; aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN májrákos vagy egyidejűleg májmetasztázisos betegeknél; INR és APTT < 1,5 × ULN (az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek az elmúlt két hétben meg kell őrizniük a dózis stabilitását (májrákos betegek nem szedhetnek egyidejűleg antikoagulánsokat); vesefunkció: kreatinin < 1,5 × ULN vagy normál tartomány szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2. A kreatinin-clearance a Cockroft-Gault képlet alapján kerül kiszámításra. Albumin ≥ 30 g/L.
5. Ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50%.
6. Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. A RECIST 1.1-es verziója szerint legalább egy értékelhető elváltozással (egyszeres dózis-eszkalációs periódus) és legalább egy mérhető lézióval (egyszeres dózis-kiterjesztés és kombinált terápia dóziskeresési/kiterjesztési periódusa) szenvedő betegek.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma ≤ 1.
9. Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt; a betegek várható túlélése legalább 3 hónap.
10. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és vállalniuk kell, hogy fogamzásgátlást gyakorolnak a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 naptól a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig; a férfi alanyoknak lekötési műtéten kell átesnie, vagy bele kell egyezniük abba, hogy fogamzásgátlást gyakorolnak az első adagot megelőző 7. naptól az utolsó dózis beadását követő 30. napig, és meg kell tagadniuk a sperma adományozását; a fogamzásgátlás sikertelenségi rátája < 1% évente, és a tipikus fogamzásgátló intézkedések közé tartozik a kettős korlátos fogamzásgátlás, az óvszer, az orális vagy injekciós fogamzásgátlók, az intrauterin eszköz stb.
11. A korábbi terápia nem hematológiai toxicitása ≤ 1-es fokozatra tér vissza (NCI-CTCAE 5.0 verzió), kivéve az alopeciát.

A tripla-negatív emlőrák (TNBC) specifikus felvételi kritériumai:

1. Kiújult vagy refrakter hármas negatív emlőrákban szenvedő férfi vagy nőbetegek, akik legalább 2 korábbi terápiában részesültek, vagy akik nem részesültek szokásos kezelésben, vagy akik nem részesülnek a jelenlegi terápiából.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2- mellrák specifikus beválasztási kritériumok:

1. ER+, HER2-, posztmenopauzális (≥ 18 éves) előrehaladott emlőrákban diagnosztizált betegek, akik egy sor kezelésben részesültek, helyi recidíva vagy metasztázis jele van, sebészeti reszekcióra vagy gyógyulási célú sugárkezelésre nem alkalmas, klinikai javallat nélkül kemoterápia esetén olyan posztmenopauzás nők, akik nem részesültek szisztémás kezelésben;

   A menopauza meghatározása:

   1. Korábban kétoldali petefészek-eltávolításon esett át;
   2. Életkor ≥ 60 év;
   3. 60 év alatti életkor és legalább 12 hónapos amenorrhoea kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió, valamint FSH és ösztradiol hiányában a menopauza utáni tartományban (szérum FSH > 40 mIU/ml és ösztradiol < 20 pg/ml vagy postmenopausalisan a helyi laboratórium által meghatározott tartomány).
   4. Ha tamoxifent vagy toremifent szed és 60 évnél fiatalabb, FSH-val és ösztradiollal a posztmenopauzális tartományban (szérum FSH > 40 mIU/ml és ösztradiol < 20 pg/ml vagy a helyi laboratórium által meghatározott posztmenopauzális tartomány szerint).
2. A betegeknek rendelkezniük kell: Legalább egy mérhető lézióval a RECIST 1.1 kritériumok szerint (egy elváltozás akkor tekinthető mérhetőnek, ha korábban sugárterápiával vagy más helyi regionális terápiával kezelték, és a kezelés befejezése után egyértelműen dokumentálják a betegség progresszióját a kezelés helyén) . Ha nincs mérhető betegség, akkor legalább egy olyan csontléziónak kell lennie, amelyet lítikus csontléziók dominálnak (azok a betegek, akiknek nincs mérhető betegségük, és csak egy lítikus csontlézióban szenvedtek, korábban sugárterápiával kezeltek, akkor jogosultak, ha dokumentált bizonyíték van a betegség progressziójára sugárterápia utáni csontsérülésben).

Hepatocelluláris karcinóma specifikus felvételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt hepatocelluláris karcinóma.
2. Barcelona besorolás (BCLC) B vagy C, nem alkalmas radikális terápiára (transzplantáció, műtéti reszekció, abláció stb.) vagy helyi terápiára (TACE).
3. Májfunkció: Child-Pugh pontszám A.
4. A HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeknek 3 hónapig vírusellenes kezelésben kell részesülniük a kezelésre való felvételük előtt, és a vizsgálat során továbbra is vírusellenes kezelésben kell részesülniük.
5. Legfeljebb 1 korábbi szisztémás terápia.

Prosztatarák specifikus felvételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma.
2. Abirateron-acetátos terápiára jelöltek a betegség progressziójának dokumentált bizonyítékaival (miután elérik a tesztoszteron kasztrált szintjét (< 50 ng/dl vagy 1,7 nmol/L), a következők legalább egyikével: ①Biokémiai relapszus: a PSA háromszorosára emelkedett egymás után 1 hétnél hosszabb időközönként mindkét növekedés meghaladja a PSA mélypontjának 50%-át, és a PSA > 2 ng/ml. ② Radiográfiai progresszió: Új elváltozások megjelenése, beleértve két vagy több új csontmetasztázist a csontvizsgálat során, vagy új lágyszöveti elváltozások, amelyeket RECIST kritériumok alapján értékeltek.
3. Sebészeti vagy orvosi kasztrálás 50 ng/dl (1,7 nmol/L) alatti tesztoszteronszint eléréséhez. Azoknak az alanyoknak, akiken korábban nem estek át kétoldali orchiectomián, el kell kezdeni a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg kezelését legalább 4 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt, és folytatniuk kell a kezelést a vizsgálat alatt.
4. Kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek, akik korábban nem kaptak kemoterápiát

A hasnyálmirigyrák specifikus befogadási kritériumai:

1. Határozott szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható hasnyálmirigyrák. A szigetsejt-daganatban szenvedő betegek nem tartoznak ide.
2. Legfeljebb 1 korábbi szisztémás terápia (az 5-fluorouracil (5-FU) vagy a gemcitabin mint sugárérzékenyítő nem számít sornak, feltéve, hogy az utolsó adag után legalább 6 hónapig nincs tartós toxicitás).
3. A betegeknek tünetmentesnek kell lenniük a sárgaságtól, vagy be kell fejezniük az epestent beültetést a felvételt követő első nap előtt. A masszív vagy tünetekkel járó ascitest az első nap előtt evakuálni kell. A fájdalomtüneteknek stabilnak kell lenniük, és nem szükséges módosítani a fájdalomcsillapító kezelést a felvétel első napja előtt.
4. Neutrophil szám ≥ 1,5 × 109/L.

A petefészekrák specifikus befogadási kritériumai

1. Szövettanilag igazolt és dokumentált előrehaladott visszatérő petefészekrák, petevezetékrák és primer hashártyarák.
2. A platina-refrakter és platina-rezisztens betegség esetében az utolsó platinaalapú terápia dózisának dátumától számított 6 hónapon belül a legutolsó platinaalapú terápia radiográfiás progressziójáról kell rendelkeznie.
3. Egy korábbi standard kezelésben részesült.

A nem kissejtes tüdőrák specifikus felvételi kritériumai:

1. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem-kissejtes tüdőrák (laphám vagy nem laphám).
2. Olyan betegek, akik korábban legalább egy kezelési rendet kaptak lokálisan előrehaladott, nem reszekálható/inoperábilis vagy metasztatikus NSCLC miatt, és bizonyítékot tudnak szolgáltatni a betegség progressziójáról az utolsó kezelés alatt vagy után (platina alapú adjuváns kemoterápia és/vagy neoadjuváns kemoterápia vagy kombinált terápia gyógyító hatásokkal). szándékos (például kemoradioterápia)), valamint a 6 hónapon belüli visszaesés is terápiasornak számítható.
3. Áttétes/refrakter betegség képalkotással (CT-vizsgálat, MRI, csontvizsgálat stb.), klinikai vizsgálatokkal (tapintható csomók) vagy biopsziával dokumentált.
4. Ha nincs releváns EGFR-, ALK- vizsgálati eredmény, a tesztet egy helyi laboratóriumban kell elvégezni, és az eredmény negatív.

Nyelőcsőrák specifikus felvételi kritériumok:

1. Patológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott recidiváló, áttétes vagy nem reszekálható előrehaladott nyelőcső laphámsejtes karcinóma.
2. Legalább 1 célléziót CT-vizsgálattal vagy MRI-vel mérnek a RECIST 1.1 kritériumok szerint.
3. Olyan betegek, akiknél a standard kezelés legalább 1 sora sikertelen volt.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt ebben a klinikai vizsgálatban:

1. A betegek nem felelnek meg a felvételi kritériumoknak.
2. Az adagolás megkezdése előtt 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) monoklonális antitestet, kemoterápiát, sugárterápiát vagy egyéb vizsgálati terápiát kapott. Ha műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a műtétből az adagolás megkezdése előtti 2 héten belül.
3. Központi idegrendszeri metasztázis vagy sérülés stabil kontroll nélkül (3 hónapnál hosszabb ideig stabil betegségben szenvedő betegek, akik intrakraniális sugárkezelésben részesültek, hormonkezelésre nincs szükség).
4. A gerincvelő-kompressziót nem kezelték műtéttel és/vagy radikális sugárterápiával (korábban diagnosztizált gerincvelő-kompresszió klinikai tünet, vagy a kezelés után legalább 3 hónapig stabil.
5. Leptomeningealis betegség; ellenőrizetlen pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismételt vízelvezetést igénylő ascites; kontrollálatlan daganattal kapcsolatos fájdalom.
6. Olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi daganatellenes kezelés által okozott toxikus reakciókból (≥ NCI-CITCAE 5.0 2. fokozat, kivéve az alopecia); kontrollálatlan cukorbetegségben szenvedő betegek (azok a betegek, akik stabil inzulin-kezelést vagy hipoglikémiás kezelést kapnak, és a szakemberek értékelik, hogy stabil a vércukorszint-szabályozásuk).
7. Olyan betegek, akiknek anamnézisében véralvadási zavarok szerepelnek; véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló kezelést igénylő betegek (aszpirin dózis ≤ 81 mg/nap, kis molekulatömegű heparin szájon át és szubkután injekciója megengedett a mélyvénás trombózis megelőzésére).
8. Az alanyoknak az elmúlt három év során a kórelőzményében szerepelnek a felvételre utaló javallattól eltérő rosszindulatú daganatok, kivéve a radikálisan kezelt, nem melanómás bazális sejtes bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
9. Aktív hepatitis B vagy C fertőzésben (kivéve májrákos betegek), humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben vagy aktív tüdőtuberkulózisban vagy más ismert aktív és/vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek.
10. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőző szövődményeket, a bakteriémiát és a kórházi kezelést igénylő súlyos tüdőgyulladást; olyan betegek, akik a beiratkozás előtt 2 héten belül intravénás antibiotikumot kaptak (profilaktikus antibiotikumok, pl. húgyúti fertőzések vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére szolgáló antibiotikumok megengedettek).
11. Bármilyen súlyos, ellenőrizhetetlen pszichológiai vagy fizikai betegség, amely rontja a beteg azon képességét, hogy kövesse a protokoll kezelését, beleértve, de nem kizárólagosan: Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) ≥ III osztályával), instabil angina pectoris, aritmia , autoimmun betegségek, fertőzések és mentális betegségek.
12. Terhes vagy szoptató nők. Minden olyan beteget, aki a vizsgálat során teherbe esik, ki kell vonni a vizsgálatból.
13. Olyan betegek, akik korábban IRE1-gátlót kaptak.

Háromszoros negatív mellrák (TNBC) specifikus kizárási kritériumok:

1. A vizsgáló a toxicitás miatt nem javasolja a paklitaxellel történő ismételt kezelést.

ER+/HER2 – mellrák specifikus kizárási kritériumok:

1. A betegeknél fennáll a veszélye annak, hogy rövid távon életveszélyes szövődmények vagy szervterjedés lép fel.
2. Ismert központi idegrendszeri kontrollálatlan vagy tünetekkel járó metasztázisok, a leptomeningealis áttétek.
3. (Neo) adjuváns kezelés letrozollal vagy anasztrozollal 12 hónapon belül

Hepatocelluláris karcinóma specifikus kizárási kritériumok:

1. A máj több mint 50%-a foglalt.
2. Epevezeték invázió.
3. Fő portális véna ág inváziója.
4. Mérsékelt vagy súlyos ascites tünetekkel.
5. HBV DNS szint ≥ 500 NE/ml.
6. Kezeletlen vagy nem teljesen gyógyítható egyidejű vérzésben, vagy magas vérzési kockázatú gyomor/nyelőcső varixban szenvedő betegeknél, vagy gyomor/nyelőcső visszér miatti vérzéses eseményekben a vizsgálat kezelését megelőző 6 hónapon belül.
7. Hepatikus encephalopathia.
8. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása

Prosztatarák-specifikus kizárási kritériumok:

1. Korábbi expozíció citokróm P450 (cyp) 17 (17α-hidroxiláz/C17, 20-liáz) inhibitorokkal (pl. abirateron-acetát, Orterone).
2. Ismert erős citokróm P450 (cyp) 3a inhibitorok és mérsékelt cyp3a gátlók egyidejű alkalmazása. A szükséges kimosódási idő 2 hét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
3. Ismert erős citokróm P450 (cyp) 3a induktorok vagy mérsékelt citokróm P450 (cyp) 3a induktorok egyidejű alkalmazása. A kezelés kiürülése fenobarbitál és enzalutamid esetében 5 hét, más szerek esetében pedig 3 hét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
4. Bármilyen krónikus betegség, amely napi 10 milligramm (mg) prednizon-acetátnál nagyobb szisztémás kortikoszteroid dózist igényel.

Hasnyálmirigyrák-specifikus kizárási kritériumok:

1. A betegek ECOG-értéke csökken, vagy a szérum albuminszintje több mint 20%-kal, illetve testtömegük 10%-kal csökken a vizsgálat kezdetén vagy a felvételt megelőző 72 órán belül.
2. Olyan betegek, akik korábban gemcitabint tartalmazó kezelést kaptak standardizált adjuváns kemoterápiaként vagy előrehaladott betegség kemoterápiájaként.
3. Ismert túlérzékenység gemcitabinnal vagy adjuvánsokkal szemben.
4. A beteg kumarin antikoagulánsokat kap.

Petefészekrák specifikus kizárási kritériumok:

1. Korábbi allergia vagy intolerancia liposzómás doxorubicinre (PLD).

A nem kissejtes tüdőrák specifikus kizárási kritériumai

1. Előzetes kezelés docetaxellel.
2. Ismert docetaxellel vagy adjuvánssal szemben túlérzékeny betegek.
3. Vegyes kissejtes és nem kissejtes tüdőrák, vagy karcinoid tumor kóros diagnosztikája.
4. Perifériás neuropátia jelenléte NCI-CTCAE 5.0 verzió > 2. fokozat.

A nyelőcsőrák specifikus kizárási kritériumai:

1. Perifériás neuropátia jelenléte NCI-CTCAE 5.0 verzió > 2. fokozat.
2. Ismert docetaxellel vagy adjuváns szerekkel szembeni túlérzékenységben szenvedő betegek (kombinált kezelési csoport).
3. Azok a betegek, akik 1 éven belül docetaxelt kaptak (kombinált kezelési csoport).
4. A daganat fontos erekbe hatolt be, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a daganat nagy valószínűséggel behatol a fontos erekbe a következő vizsgálat során, és halálos masszív vérzést okoz.