Léčba pacientů s pokročilými solidními nádory perorálním přípravkem ORIN1001 a v kombinaci se standardní péčí.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechny následující podmínky:

1. Muž nebo žena, ≥ 18 let.
2. Období zjišťování dávky s jedním léčivem a expanzní kohorta pokročilých solidních nádorů s jedním léčivem: Pacienti s pokročilými solidními tumory potvrzenými histologicky nebo cytologií, u kterých dříve selhala standardní léčba (včetně chirurgického zákroku, chemoterapie, radioterapie nebo biologické terapie) nebo nemají žádnou účinnou standardní léčbu ; období zvyšování dávky a expanze kombinované terapie: Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý karcinom prsu, hepatocelulární karcinom, karcinom prostaty, karcinom pankreatu, karcinom vaječníků, nemalobuněčný karcinom plic a karcinom jícnu (podrobnosti viz kritéria pro zařazení každé indikace).
3. Poskytněte důkaz o progresi onemocnění nebo netolerovatelné toxicitě potvrzené zkoušejícím nebo zdokumentované v anamnéze před zařazením;
4. Adekvátní orgánové funkce, včetně všech následujících funkcí: Adekvátní rezerva kostní dřeně, definovaná jako: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l; hemoglobin ≥ 90 g/l; jaterní funkce (kromě kohorty hepatocelulárního karcinomu): Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), ≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem; aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN pro pacienty s rakovinou jater nebo pacienty současně s jaterními metastázami; INR a APTT < 1,5 × ULN (u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu, se vyžaduje udržení stability dávky během posledních dvou týdnů (pacientům s rakovinou jater není dovoleno současně užívat antikoagulancia pro pacienty); funkce ledvin: Kreatinin < 1,5 × ULN nebo normální rozmezí sérového kreatininu nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Clearance kreatininu se vypočítá pomocí Cockroft-Gaultova vzorce. Albumin ≥ 30 g/l.
5. Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %.
6. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Pacienti s alespoň jednou hodnotitelnou lézí (období eskalace dávky jednoho činidla) a alespoň jednou měřitelnou lézí (expanze dávky jediného činidla a období hledání/expanze dávky kombinované terapie) podle RECIST verze 1.1.
8. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Schopnost porozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů; pacienti mají očekávané přežití alespoň 3 měsíce.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva a souhlasit s používáním antikoncepce od 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva; muži musí podstoupit operaci podvázání nebo souhlasit s tím, že budou praktikovat antikoncepci od 7 dnů před první dávkou do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a odmítnou darovat sperma; míra selhání antikoncepce je < 1 % ročně a mezi typická antikoncepční opatření patří dvoubariérová antikoncepce, kondom, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko atd.
11. Nehematologická toxicita předchozí léčby se vrací na ≤ 1. stupeň (NCI-CTCAE verze 5.0), s výjimkou alopecie.

Kritéria pro zařazení specifická pro triple-negativní karcinom prsu (TNBC):

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s relabujícím nebo refrakterním triple-negativním karcinomem prsu, kteří podstoupili alespoň 2 předchozí léčebné linie nebo kteří nemají žádnou standardní léčbu nebo kteří nejsou schopni profitovat ze současné léčby.
2. ER-, PR-, HER2-.

Kritéria zařazení specifická pro ER+/HER2- karcinom prsu:

1. Pacientky s diagnózou ER+, HER2-, postmenopauzálního (≥ 18 let) pokročilého karcinomu prsu, které podstoupily jednu linii léčby, s prokázanou lokální recidivou nebo metastázou, nevhodné pro chirurgickou resekci nebo radioterapii za účelem vyléčení, bez klinické indikace pro chemoterapii, ženy po menopauze, které nepodstoupily systémovou léčbu;

   Definice menopauzy:

   1. po předchozí bilaterální ooforektomii;
   2. Věk ≥ 60 let;
   3. Věk < 60 let a amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese a FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí (sérový FSH > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo postmenopauzální rozsah definovaný místní laboratoří).
   4. Pokud užíváte tamoxifen nebo toremifen a jste ve věku < 60 let s FSH a estradiolem v postmenopauzálním rozmezí (sérový FSH > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo podle postmenopauzálního rozmezí definovaného místní laboratoří).
2. Pacienti musí mít: Alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST 1.1 (léze je považována za měřitelnou, pokud byla dříve léčena radioterapií nebo jinou lokálně-regionální terapií a existuje jasná dokumentace progrese onemocnění v místě léčby po dokončení terapie) . Pokud neexistuje žádné měřitelné onemocnění, musí existovat alespoň jedna kostní léze, v níž dominují lytické kostní léze (pacienti bez měřitelného onemocnění a pouze jedna lytická kostní léze, kteří byli dříve léčeni radiační terapií, jsou způsobilí, pokud existuje dokumentovaný důkaz progrese onemocnění v kostní lézi po radiační terapii).

Specifická kritéria pro zařazení do hepatocelulárního karcinomu:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom.
2. Barcelonská klasifikace (BCLC) B nebo C, nevhodné pro radikální terapii (transplantace, chirurgická resekce, ablace apod.) ani pro lokální terapii (TACE).
3. Jaterní funkce: Child-Pugh skóre A.
4. Pacienti s infekcí HBV nebo HCV by měli dostávat antivirovou léčbu po dobu 3 měsíců před zařazením do léčby a v léčbě by měli pokračovat i během studie.
5. Ne více než 1 předchozí systémová terapie.

Specifická kritéria pro zařazení do kategorie rakoviny prostaty:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
2. Kandidáti na léčbu abirateron acetátem s dokumentovanými známkami progrese onemocnění (po dosažení kastračních hladin testosteronu (< 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l) s alespoň jedním z následujících stavů: ①Biochemický relaps: PSA se zvýšil třikrát po sobě po intervalu delším než 1 týden, obě zvýšení jsou nad 50 % nejnižší hodnoty PSA a PSA > 2 ng/ml. ② Radiografická progrese: Objevení se nových lézí, včetně dvou nebo více nových kostních metastáz na kostním skenu, nebo nových lézí měkkých tkání hodnocených pomocí kritérií RECIST.
3. Chirurgická nebo lékařská kastrace k dosažení hladiny testosteronu < 50 ng/dl (1,7 nmol/L). Subjekty, které dříve nepodstoupily bilaterální orchiektomii, musí zahájit léčbu analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) alespoň 4 týdny před cyklem 1, dnem 1 a musí v léčbě pokračovat během studie.
4. Pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří předtím nepodstoupili chemoterapii

Specifická kritéria pro zařazení na rakovinu pankreatu:

1. Definitivní histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní karcinom pankreatu. Pacienti s nádory z ostrůvkových buněk jsou vyloučeni.
2. Až 1 předchozí systémová terapie (5-fluorouracil (5-FU) nebo gemcitabin jako radiosenzibilizátor se nepočítá jako řádek, za předpokladu, že nedochází k trvalé toxicitě po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce).
3. Pacienti by měli být asymptomatičtí žloutenkou nebo by měli mít dokončenou implantaci biliárního stentu před prvním dnem po zařazení. Masivní nebo symptomatický ascites by měl být evakuován před prvním dnem. Příznaky bolesti by měly být stabilní a nevyžadují úpravu analgetické terapie před prvním dnem zařazení.
4. Počet neutrofilů≥ 1,5 × 109/l.

Specifická kritéria pro zahrnutí rakoviny vaječníků

1. Histologicky potvrzený a zdokumentovaný pokročilý recidivující karcinom vaječníků, karcinom vejcovodů a primární karcinom peritonea.
2. Onemocnění rezistentní na platinu a rezistentní na platinu musí mít důkaz o radiografické progresi poslední terapie na bázi platiny do 6 měsíců, počítáno od data poslední dávky terapie na bázi platiny.
3. Absolvování jedné předchozí linie standardní léčby.

Specifická kritéria zařazení pro nemalobuněčný karcinom plic:

1. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic (skvamózní nebo neskvamózní).
2. Pacienti, kteří již dříve podstoupili alespoň jeden léčebný režim pro lokálně pokročilý, neoperabilní/inoperabilní nebo metastatický NSCLC a mohou poskytnout důkaz o progresi onemocnění během nebo po poslední léčbě (adjuvantní chemoterapie na bázi platiny a/nebo neoadjuvantní chemoterapie nebo kombinovaná léčba s kurativní záměr (jako je chemoradioterapie)), stejně jako relaps během 6 měsíců lze počítat jako linii terapie.
3. Metastatické/refrakterní onemocnění dokumentované zobrazením (CT, MRI, kostní sken atd.), klinickými vyšetřeními (hmatné uzliny) nebo biopsií.
4. Pokud neexistuje žádný relevantní výsledek testu EGFR-, ALK-, musí být test dokončen v místní laboratoři a výsledek je negativní.

Kritéria pro zařazení specifická pro rakovinu jícnu:

1. Patologicky potvrzený lokálně pokročilý recidivující, metastatický nebo neresekovatelný pokročilý spinocelulární karcinom jícnu.
2. Alespoň 1 cílová léze se měří pomocí CT skenu nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1.
3. Pacienti, kteří selhali alespoň v 1 linii standardní léčby.

Kritéria vyloučení:

Do této klinické studie by neměli být zařazeni pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií:

1. Pacienti nesplňují kritéria pro zařazení.
2. Po podání monoklonální protilátky, chemoterapie, radioterapie nebo jiné hodnocené terapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením dávkování. Podstoupil chirurgický zákrok nebo se z chirurgického zákroku nezotavil do 2 týdnů před zahájením dávky.
3. Metastázy nebo poranění centrálního nervového systému bez stabilní kontroly (pacienti se stabilním onemocněním déle než 3 měsíce, kteří podstoupili intrakraniální radioterapii, není potřeba hormonální terapie, jsou povoleni).
4. Komprese míchy nebyla léčena chirurgickým zákrokem a/nebo radikální radioterapií (dříve diagnostikovaná komprese míchy klinicky symptom nebo stabilní po dobu ≥ 3 měsíců po léčbě.
5. Leptomeningeální onemocnění; nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž; nekontrolovaná bolest související s nádorem.
6. Pacienti, kteří se neuzdravili z toxických reakcí způsobených předchozí protinádorovou léčbou (≥ NCI-CITCAE 5,0 stupeň 2, kromě alopecie); pacienti s nekontrolovaným diabetem (pacienti, kteří dostávají stabilní inzulínový režim nebo režim s hypoglykemickými látkami a jsou specialisty hodnoceni, aby měli stabilní kontrolu hladiny glukózy v krvi, jsou povoleni).
7. Pacienti s anamnézou poruch koagulace; pacienti vyžadující antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu (dávka aspirinu ≤ 81 mg/den, je povolena perorální a subkutánní injekce nízkomolekulárního heparinu jako prevence hluboké žilní trombózy).
8. Subjekty mají v posledních třech letech v anamnéze jinou malignitu, než je indikace k zařazení, s výjimkou radikálně léčeného nemelanomového bazaliomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
9. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidy B nebo C (kromě pacientů s rakovinou jater) nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní plicní tuberkulózou nebo jinou známou aktivní a/nebo nekontrolovanou infekcí.
10. Pacienti se závažnými infekcemi, včetně, aniž by byl výčet omezující, infekčních komplikací, bakteriémie a těžké pneumonie vyžadující hospitalizaci; pacienti, kteří dostali nitrožilně antibiotika během 2 týdnů před zařazením do studie (profylaktická antibiotika, např. antibiotika pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci jsou povolena).
11. Jakékoli závažné nekontrolovatelné psychické nebo fyzické onemocnění, které by narušilo schopnost pacienta dodržovat protokolární léčbu, mimo jiné včetně: Symptomatického městnavého srdečního selhání (městnavé srdeční selhání s New York Heart Association (NYHA) třída ≥ III), nestabilní angina pectoris, arytmie , autoimunitní onemocnění, infekce a duševní choroby.
12. Těhotné nebo kojící ženy. Každá pacientka, která během studie otěhotní, musí být ze studie vyřazena.
13. Pacienti, kteří dříve užívali inhibitory IRE1.

Specifická vylučovací kritéria pro trojitý negativní karcinom prsu (TNBC):

1. Zkoušející nedoporučuje opakování léčby paklitaxelem kvůli toxicitě.

ER+/HER2- specifická vylučovací kritéria pro rakovinu prsu:

1. Pacienti mají riziko život ohrožujících komplikací nebo orgánového šíření v krátkodobém horizontu.
2. Známé nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému, leptomeningeální metastázy.
3. (Neo) adjuvantní léčba letrozolem nebo anastrozolem během 12 měsíců

Specifická vylučovací kritéria pro hepatocelulární karcinom:

1. Je obsazeno více než 50 % jater.
2. Invaze žlučovodů.
3. Invaze větve hlavní portální žíly.
4. Středně těžký až těžký ascites s příznaky.
5. Hladina HBV DNA ≥ 500 IU/ml.
6. Pacienti s neléčeným nebo neúplně vyléčitelným souběžným krvácením nebo žaludečními/jícnovými varixy s vysokým rizikem krvácení nebo krvácivými příhodami způsobenými žaludečními/jícnovými varixy během 6 měsíců před léčbou studie.
7. Jaterní encefalopatie.
8. Podávejte současně antikoagulancia

Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu prostaty:

1. Předchozí expozice inhibitorům cytochromu P450 (cyp) 17 (17α-hydroxyláza/C17, 20-lyáza) (např. abirateron acetát, Orteron).
2. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P450 (cyp) 3a a středně silných inhibitorů cyp3a. Požadovaná doba vymytí je 2 týdny před zahájením studijní léčby.
3. Současné užívání známých silných induktorů cytochromu P450 (cyp) 3a nebo středně silných induktorů cytochromu P450 (cyp) 3a. Výplach léčby je 5 týdnů pro fenobarbital a enzalutamid a 3 týdny pro ostatní látky před zahájením studijní léčby.
4. Jakýkoli chronický zdravotní stav vyžadující systémové dávky kortikosteroidů vyšší než ekvivalent 10 miligramů (mg) prednisonacetátu denně

Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu pankreatu:

1. Pacienti mají pokles ECOG nebo více než 20% pokles sérového albuminu nebo 10% pokles tělesné hmotnosti při vstupní návštěvě nebo během 72 hodin před zařazením.
2. Pacienti, kteří dříve dostávali režimy obsahující gemcitabin jako standardizovanou adjuvantní chemoterapii nebo chemoterapii pokročilého onemocnění.
3. Známá přecitlivělost na gemcitabin nebo adjuvans.
4. Pacient dostává kumarinová antikoagulancia.

Specifická kritéria vyloučení rakoviny vaječníků:

1. Předchozí alergie nebo intolerance na lipozomální doxorubicin (PLD).

Specifická vylučovací kritéria pro nemalobuněčný karcinom plic

1. Předchozí léčba docetaxelem.
2. Pacienti s přecitlivělostí na známý docetaxel nebo adjuvans.
3. Patologická diagnostika smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic nebo karcinoidního nádoru.
4. Přítomnost periferní neuropatie NCI-CTCAE verze 5.0 > stupeň 2.

Specifická vylučovací kritéria pro rakovinu jícnu:

1. Přítomnost periferní neuropatie NCI-CTCAE verze 5.0 > stupeň 2.
2. Pacienti s přecitlivělostí na známý docetaxel nebo adjuvantní látky (skupina s kombinovanou léčbou).
3. Pacienti, kteří dostávali docetaxel během 1 roku (kombinovaná léčebná skupina).
4. Nádor napadl důležité krevní cévy nebo výzkumník usoudí, že nádor velmi pravděpodobně napadne důležité krevní cévy během následné studie a způsobí fatální masivní krvácení.