使用口服药物 ORIN1001 并结合护理标准治疗晚期实体瘤患者。

纳入标准：

患者必须满足以下所有条件：

1. 男性或女性，≥18岁。
2. 晚期实体瘤单药剂量探索期及单药扩展队列：经组织学或细胞学证实的既往标准治疗（包括手术、化疗、放疗或生物治疗）失败或无有效标准治疗的晚期实体瘤患者;联合治疗的剂量递增和扩展期：经组织学或细胞学证实的晚期乳腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和食管癌（详见各适应症的纳入标准）。
3. 提供由研究者确认或入组前病史记录的疾病进展或不可耐受毒性的证据；
4. 足够的器官功能，包括以下所有功能： 足够的骨髓储备，定义为：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L；淋巴细胞计数≥0.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥90克/升；肝功能（肝细胞癌队列除外）：血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），吉尔伯特综合征患者≤3.0×ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN； ALP ≤ 2.5 × ULN；对于肝癌患者或伴有肝转移的患者，AST、ALT、ALP ≤ 5 × ULN； INR和APTT<1.5×ULN（接受抗凝治疗的患者需在最近两周内保持剂量稳定（肝癌患者不得同时服用抗凝药物）；肾功能：肌酐<1.5×ULN，或正常范围血清肌酐或肌酐清除率≥50ml/min/1.73m2。 使用 Cockroft-Gault 公式计算肌酐清除率。 白蛋白 ≥ 30 g/L。
5. 已知左心室射血分数 (LVEF) > 50%。
6. 凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
7. 根据 RECIST 1.1 版，具有至少一处可评估损伤（单药剂量递增期）和至少一处可测量损伤（单药剂量扩展和联合治疗剂量探索/扩展期）的患者。
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分 ≤ 1。
9. 能够理解并愿意在开始任何研究程序之前签署知情同意书；患者的预期生存期至少为 3 个月。
10. 有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在研究药物首次给药前 30 天至研究药物最后一次给药后 30 天内采取避孕措施；男性受试者必须接受结扎手术或同意从第一次给药前 7 天到最后一次研究药物给药后 30 天采取避孕措施，并拒绝捐献精子；每年避孕失败率<1%，典型的节育措施包括双重屏障避孕、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器等。
11. 既往治疗的非血液学毒性恢复到≤ 1 级（NCI-CTCAE 5.0 版），脱发除外。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 特有的纳入标准：

1. 患有复发性或难治性三阴性乳腺癌的男性或女性患者，他们之前接受过至少 2 线治疗或没有标准治疗或无法从当前治疗中获益。
2. ER-、PR-、HER2-。

ER+/HER2- 乳腺癌特异性纳入标准：

1. ER+、HER2-、绝经后（≥18岁）晚期乳腺癌接受一线治疗，有局部复发或转移证据，不适合手术切除或以治愈为目的放疗，无临床指征对于化疗，未接受全身治疗的绝经后妇女；

   更年期定义：

   1. 既往接受过双侧卵巢切除术；
   2. 年龄≥60岁；
   3. 年龄 < 60 岁，闭经 12 个月或更长时间，没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制，FSH 和雌二醇在绝经后范围内（血清 FSH > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 20 pg/mL 或绝经后由当地实验室定义的范围）。
   4. 如果服用他莫昔芬或托瑞米芬且年龄 < 60 岁且 FSH 和雌二醇处于绝经后范围（血清 FSH > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 20 pg/mL 或根据当地实验室定义的绝经后范围）。
2. 患者必须具有： 根据 RECIST 1.1 标准至少有一个可测量的病灶（如果病灶之前接受过放疗或其他局部区域治疗，并且在治疗完成后在治疗部位有明确的疾病进展记录，则该病灶被认为是可测量的） . 如果没有可测量的疾病，则必须至少有一个以溶骨性病变为主的骨病变（如果有疾病进展的书面证据，则没有可测量的疾病并且只有一个先前接受过放射治疗的溶骨性病变的患者符合条件在放射治疗后的骨病变中）。

肝细胞癌特异性纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的肝细胞癌。
2. 巴塞罗那分级（BCLC）B级或C级，不适合根治性治疗（移植、手术切除、消融等）或局部治疗（TACE）。
3. 肝功能：Child-Pugh评分A。
4. HBV或HCV感染患者应在入组治疗前接受3个月的抗病毒治疗，并应在试验期间继续接受抗病毒治疗。
5. 不超过 1 次既往全身治疗。

前列腺癌特异性纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌。
2. 醋酸阿比特龙治疗的候选者，有疾病进展的书面证据（在睾酮达到去势水平后（<50 ng/dl 或 1.7 nmol/L），至少有下列情况之一： ①生化复发：PSA 连续 3 次升高后间隔 1 周以上，均高于 PSA 低点的 50%，且 PSA > 2 ng/ml。 ②影像学进展：出现新病灶，包括骨扫描有2处或2处以上新骨转移，或采用RECIST标准评估的新软组织病灶。
3. 手术或药物阉割以达到睾酮水平 < 50 ng/dL (1.7 nmol/L)。 之前没有接受过双侧睾丸切除术的受试者必须在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周开始使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物进行治疗，并且必须在研究期间继续治疗。
4. 既往未接受化疗的去势抵抗性前列腺癌患者

胰腺癌特异性纳入标准：

1. 明确的组织学或细胞学证实的不可切除的胰腺癌。 患有胰岛细胞瘤的患者被排除在外。
2. 最多 1 次既往全身治疗（5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或吉西他滨作为放射增敏剂不算作一条线，前提是在最后一次给药后至少 6 个月内没有持续毒性）。
3. 患者应无黄疸症状或在入组后第一天之前完成胆道支架植入。 大量或有症状的腹水应在第一天前排出。 入组第一天前疼痛症状应该是稳定的并且不需要调整镇痛治疗。
4. 中性粒细胞计数≥1.5×109/L。

卵巢癌特异性纳入标准

1. 经组织学证实和记录的晚期复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。
2. 铂类难治性和铂类耐药疾病必须有最近一次铂类治疗在 6 个月内放射学进展的证据，从最后一次铂类治疗剂量的日期开始计算。
3. 接受过一线标准治疗。

非小细胞肺癌特异性纳入标准：

1. 经组织学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（鳞状或非鳞状）。
2. 既往接受过至少一种局部晚期、不可切除/不可手术或转移性 NSCLC 治疗方案的患者，并且可以提供最后一次治疗期间或之后疾病进展的证据（铂类辅助化疗和/或新辅助化疗或与治愈性联合治疗）意向（如放化疗））以及 6 个月内复发可算作一线治疗。
3. 通过影像学（CT 扫描、MRI、骨扫描等）、临床检查（可触及的结节）或活检记录的转移性/难治性疾病。
4. 如果没有EGFR-、ALK-的相关检测结果，需要到当地实验室完成检测，结果为阴性。

食管癌特异性纳入标准：

1. 经病理证实的局部晚期复发性、转移性或不可切除的晚期食管鳞状细胞癌。
2. 根据 RECIST 1.1 标准，通过 CT 扫描或 MRI 测量至少 1 个目标病灶。
3. 在至少 1 行标准治疗中失败的患者。

排除标准：

符合以下任何标准的患者不应参加本临床研究：

1. 患者不符合纳入标准。
2. 在给药开始前的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过单克隆抗体、化疗、放疗或其他研究性治疗。 在开始给药前 2 周内接受过手术或未从手术中恢复。
3. 未经稳定控制的中枢神经系统转移或损伤（已接受颅内放疗且病情稳定3个月以上者，无需激素治疗者可）。
4. 脊髓压迫未接受过手术和/或根治性放疗（既往诊断为脊髓压迫临床症状或治疗后稳定≥3个月者允许。
5. 软脑膜病；无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水；不受控制的肿瘤相关疼痛。
6. 既往抗肿瘤治疗引起的毒性反应尚未恢复的患者（≥NCI-CITCAE 5.0 2级，脱发除外）；未控制的糖尿病患者（允许接受稳定的胰岛素方案或降糖药方案并经专家评估血糖控制稳定的患者）。
7. 有凝血障碍病史的患者；需要抗凝或抗血小板治疗的患者（阿司匹林剂量≤81mg/d，允许口服和皮下注射低分子肝素预防深静脉血栓形成）。
8. 受试者在过去三年内有除纳入适应症以外的恶性肿瘤病史，但根治性治疗的非黑色素瘤基底细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外。
9. 患有乙型或丙型肝炎活动性感染（肝癌患者除外）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性肺结核或其他已知的活动性和/或不受控制的感染的患者。
10. 严重感染患者，包括但不限于感染并发症、菌血症、需要住院治疗的重症肺炎；入组前 2 周内接受静脉内抗生素治疗的患者（允许使用预防性抗生素，例如用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病的抗生素）。
11. 任何严重的、无法控制的心理或身体疾病，会损害患者遵循方案治疗的能力，包括但不限于：症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) ≥ III 级的充血性心力衰竭）、不稳定型心绞痛、心律失常、自身免疫性疾病、感染和精神疾病。
12. 孕妇或哺乳期妇女。 任何在试验期间怀孕的患者都将退出研究。
13. 既往接受过 IRE1 抑制剂治疗的患者。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 特定排除标准：

1. 由于毒性，研究者不建议再次使用紫杉醇进行治疗。

ER+/HER2- 乳腺癌特异性排除标准：

1. 患者在短期内有发生危及生命的并发症或器官扩散的风险。
2. 已知中枢神经系统不受控制或有症状的转移，即软脑膜转移。
3. (Neo) 在 12 个月内使用来曲唑或阿那曲唑进行辅助治疗

肝细胞癌特异性排除标准：

1. 超过50%的肝脏被占据。
2. 胆管侵犯。
3. 主要侵犯门静脉分支。
4. 有症状的中度至重度腹水。
5. HBV DNA 水平 ≥ 500 IU/mL。
6. 未经治疗或不能完全治愈的合并出血，或胃/食管静脉曲张出血风险高，或研究治疗前 6 个月内因胃/食管静脉曲张引起的出血事件的患者。
7. 肝性脑病。
8. 共同服用抗凝剂

前列腺癌特异性排除标准：

1. 以前接触过细胞色素 P450 (cyp) 17（17α-羟化酶/C17、20-裂解酶）抑制剂（例如，醋酸阿比特龙、Orterone）。
2. 同时使用已知的强细胞色素 P450 (cyp) 3a 抑制剂和中度 cyp3a 抑制剂。 所需的清除时间为开始研究治疗前 2 周。
3. 同时使用已知的强细胞色素 P450 (cyp) 3a 诱导剂或中度细胞色素 P450 (cyp) 3a 诱导剂。 在开始研究治疗之前，苯巴比妥和恩杂鲁胺的治疗洗脱期为 5 周，其他药物的洗脱期为 3 周。
4. 任何需要皮质类固醇全身剂量大于每天 10 毫克 (mg) 醋酸泼尼松的慢性疾病

胰腺癌特异性排除标准：

1. 患者在基线访视时或入组前 72 小时内 ECOG 下降，或血清白蛋白下降超过 20%，或体重下降 10%。
2. 既往接受过含吉西他滨方案作为标准化辅助化疗或晚期疾病化疗的患者。
3. 已知对吉西他滨或佐剂过敏。
4. 患者正在接受香豆素抗凝剂。

卵巢癌特异性排除标准：

1. 先前对脂质体多柔比星 (PLD) 过敏或不耐受。

非小细胞肺癌的特异性排除标准

1. 预先用多西紫杉醇治疗。
2. 对已知的多西紫杉醇或佐剂过敏的患者。
3. 混合性小细胞和非小细胞肺癌或类癌的病理诊断。
4. 存在周围神经病变 NCI-CTCAE 版本 5.0 > 2 级。

食管癌的特定排除标准：

1. 存在周围神经病变 NCI-CTCAE 版本 5.0 > 2 级。
2. 对已知的多西紫杉醇或辅助药物过敏的患者（联合治疗组）。
3. 1 年内接受多西紫杉醇治疗的患者（联合治疗组）。
4. 肿瘤已侵犯重要血管或研究者在后续研究中判断肿瘤极有可能侵犯重要血管而导致致命性大出血。