Behandling af patienter med avancerede solide tumorer med oralt middel ORIN1001 og i kombination med standardbehandling.

Inklusionskriterier:

Patienterne skal opfylde alle følgende betingelser:

1. Mand eller kvinde, ≥ 18 år.
2. Enkeltstof-dosisfindende periode og enkeltmiddel-ekspansionskohorte af fremskredne solide tumorer: Patienter med fremskredne solide tumorer bekræftet af histologi eller cytologi, som tidligere har svigtet standardbehandling (herunder kirurgi, kemoterapi, strålebehandling eller biologisk terapi) eller ikke har nogen effektiv standardbehandling ; dosiseskalering og udvidelsesperiode for kombinationsbehandling: Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden brystkræft, hepatocellulært karcinom, prostatacancer, bugspytkirtelcancer, ovariecancer, ikke-småcellet lungecancer og esophageal cancer (se inklusionskriterierne for hver indikation for detaljer).
3. Giv bevis for sygdomsprogression eller utålelig toksicitet som bekræftet af investigator eller dokumenteret i sygehistorien før tilmelding;
4. Tilstrækkelige organfunktioner, herunder alle følgende funktioner: Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, defineret som: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; lymfocyttal ≥ 0,5 × 109/L; trombocyttal ≥ 100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 90 g/l; leverfunktion (undtagen hepatocellulær carcinom-kohorte): Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), ≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilbert syndrom; aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN for levercancerpatienter eller patienter samtidig med levermetastaser; INR og APTT < 1,5 × ULN (patienter, der får antikoagulantbehandling, skal opretholde dosisstabilitet inden for de seneste to uger (levercancerpatienter må ikke tage antikoagulantia samtidigt for patienter); nyrefunktion: Kreatinin < 1,5 × ULN eller normalt område af serumkreatinin eller kreatininclearance ≥ 50ml/min/1,73m2. Kreatininclearance beregnes ved hjælp af Cockroft-Gault formlen. Albumin ≥ 30 g/L.
5. Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
6. Koagulationsfunktion: International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Patienter med mindst én evaluerbar læsion (dosiseskaleringsperiode med enkeltstof) og mindst én målbar læsion (dosisudvidelse med enkeltstof og dosissøgning/udvidelsesperiode for kombinationsterapi) i henhold til RECIST version 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore ≤ 1.
9. I stand til at forstå og villig til at underskrive en informeret samtykkeformular forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsesprocedurer; patienter har en forventet overlevelse på mindst 3 måneder.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og acceptere at praktisere prævention fra 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; mandlige forsøgspersoner skal gennemgå ligationskirurgi eller acceptere prævention fra 7 dage før den første dosis til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og nægte at donere sæd; svigtfrekvensen af ​​prævention er < 1 % om året, og de typiske præventionsforanstaltninger omfatter dobbeltbarriere prævention, kondom, orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterin anordning osv.
11. Ikke-hæmatologisk toksicitet af tidligere behandling vender tilbage til ≤ grad 1 (NCI-CTCAE version 5.0), undtagen alopeci.

Inklusionskriterier, der er specifikke for triple-negativ brystkræft (TNBC):

1. Mandlige eller kvindelige patienter med recidiverende eller refraktær triple-negativ brystkræft, som har modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer, eller som ikke har nogen standardbehandling, eller som ikke er i stand til at drage fordel af den nuværende behandling.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2- brystkræftspecifikke inklusionskriterier:

1. Patienter diagnosticeret med ER+, HER2-, postmenopausal (≥ 18 år gammel) fremskreden brystkræft, som har modtaget én behandlingslinje, med tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser, ikke egnet til kirurgisk resektion eller strålebehandling med det formål at helbrede, uden klinisk indikation til kemoterapi, postmenopausale kvinder, der ikke har modtaget systemisk behandling;

   Definition af overgangsalderen:

   1. Efter at have modtaget bilateral oophorektomi tidligere;
   2. Alder ≥ 60 år;
   3. Alder < 60 år og amenoré i 12 måneder eller mere i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression, og FSH og østradiol i det postmenopausale område (serum FSH > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller postmenopausalt område som defineret af det lokale laboratorium).
   4. Hvis du tager tamoxifen eller toremifen og i alderen < 60 år med FSH og østradiol i det postmenopausale område (serum FSH > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/mL eller i henhold til det postmenopausale område defineret af det lokale laboratorium).
2. Patienter skal have: Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier (en læsion anses for målbar, hvis den tidligere har været behandlet med strålebehandling eller anden lokal-regional terapi, og der er klar dokumentation for sygdomsprogression på behandlingsstedet efter terapiens afslutning) . Hvis der ikke er nogen målbar sygdom, skal der være mindst én knoglelæsion domineret af lytiske knoglelæsioner (patienter uden målbar sygdom og kun én lytisk knoglelæsion, som tidligere er blevet behandlet med strålebehandling, er berettiget, hvis der er dokumenteret tegn på sygdomsprogression i knoglelæsionen efter strålebehandling).

Hepatocellulært karcinomspecifikke inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom.
2. Barcelona klassifikation (BCLC) B eller C, ikke egnet til radikal terapi (transplantation, kirurgisk resektion, ablation osv.) eller lokal terapi (TACE).
3. Leverfunktion: Child-Pugh score A.
4. Patienter med HBV- eller HCV-infektion bør modtage antiviral behandling i 3 måneder før tilmelding til behandling og bør fortsætte med at modtage antiviral behandling under forsøget.
5. Ikke mere end 1 tidligere systemisk terapi.

Specifikke inklusionskriterier for prostatakræft:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet prostataadenokarcinom.
2. Kandidater til behandling med abirateronacetat med dokumenteret tegn på sygdomsprogression (efter kastratniveauer af testosteron (< 50 ng/dl eller 1,7 nmol/L) er nået, med mindst én af følgende: ①Biokemisk tilbagefald: PSA steg tre gange i træk efter en interval på mere end 1 uge, er begge stigninger over 50 % af lavpunktet for PSA, og PSA > 2 ng/ml. ② Radiografisk progression: Fremkomst af nye læsioner, inklusive to eller flere nye knoglemetastaser på knoglescanning, eller nye bløddelslæsioner vurderet ved hjælp af RECIST-kriterier.
3. Kirurgisk eller medicinsk kastration for at opnå testosteronniveauer < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Forsøgspersoner, der ikke tidligere har gennemgået bilateral orkiektomi, skal have startet behandling med en luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) analog mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1 og skal fortsætte behandlingen under undersøgelsen.
4. Patienter med kastrationsresistent prostatacancer, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi

Specifikke inklusionskriterier for bugspytkirtelkræft:

1. Sikker histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel pancreascancer. Patienter med ø-celletumorer er udelukket.
2. Op til 1 tidligere systemisk behandling (5-fluorouracil (5-FU) eller gemcitabin som radiosensibilisator tælles ikke som en streg, forudsat at der ikke er nogen vedvarende toksicitet i mindst 6 måneder efter den sidste dosis).
3. Patienter bør være asymptomatiske for gulsot eller have gennemført galdestentimplantation inden den første dag efter indskrivningen. Massiv eller symptomatisk ascites bør evakueres inden den første dag. Smertesymptomer bør være stabile og kræver ikke justering af smertestillende behandling før den første dag af indskrivning.
4. Neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L.

Ovariecancer specifikke inklusionskriterier

1. Histologisk bekræftet og dokumenteret fremskreden recidiverende ovariecancer, æggeledercancer og primær peritoneal cancer.
2. Platin-refraktær og platin-resistent sygdom skal have tegn på radiografisk progression af den seneste platin-baserede behandling inden for 6 måneder, beregnet fra datoen for den sidste platin-baserede behandlingsdosis.
3. Efter at have modtaget en tidligere linje af standardbehandling.

Ikke-småcellet lungekræftspecifikke inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (pladeepitel eller ikke-pladeepitel).
2. Patienter, der tidligere har modtaget mindst ét ​​behandlingsregime for lokalt fremskreden, uoperabel/inoperabel eller metastatisk NSCLC, og som kan give tegn på sygdomsprogression under eller efter den sidste behandling (platinbaseret adjuverende kemoterapi og/eller neoadjuverende kemoterapi eller kombinationsbehandling med helbredende hensigt (såsom kemoradioterapi)) samt tilbagefald inden for 6 måneder kan tælles som en terapilinje.
3. Metastatisk/refraktær sygdom dokumenteret ved billeddiagnostik (CT-skanning, MR, knoglescanning osv.), kliniske undersøgelser (palpable knuder) eller biopsi.
4. Hvis der ikke er et relevant testresultat af EGFR-, ALK-, skal testen gennemføres på et lokalt laboratorium, og resultatet er negativt.

Specifikke inklusionskriterier for esophageal cancer:

1. Patologisk bekræftet lokalt fremskreden recidiverende, metastatisk eller ikke-operabel fremskreden esophageal pladecellecarcinom.
2. Mindst 1 mållæsion måles ved CT-scanning eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
3. Patienter, der har svigtet i mindst 1 linje af standardbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, bør ikke optages i denne kliniske undersøgelse:

1. Patienter opfylder ikke inklusionskriterier.
2. Efter at have modtaget monoklonalt antistof, kemoterapi, strålebehandling eller anden forsøgsbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før start af dosering. Er blevet opereret eller ikke er kommet sig efter operationen inden for 2 uger før startdosis.
3. Centralnervesystemets metastaser eller skade uden stabil kontrol (patienter med stabil sygdom i mere end 3 måneder, som har modtaget intrakraniel strålebehandling, der er ikke behov for hormonbehandling er tilladt).
4. Rygmarvskompression blev ikke behandlet med kirurgi og/eller radikal strålebehandling (tidligere diagnosticeret rygmarvskompression klinisk symptom eller stabil i ≥ 3 måneder efter behandling er tilladt.
5. Leptomeningeal sygdom; ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning; ukontrolleret tumorrelateret smerte.
6. Patienter, som ikke er kommet sig efter toksiske reaktioner forårsaget af tidligere antitumorbehandling (≥ NCI-CITCAE 5.0 grad 2, undtagen alopeci); patienter med ukontrolleret diabetes (patienter, der får en stabil insulinkur eller et hypoglykæmisk middel, og som er vurderet af specialister til at have en stabil blodsukkerkontrol, er tilladt).
7. Patienter med en historie med koagulationsforstyrrelser; patienter, der har behov for antikoagulant- eller trombocythæmmende behandling (aspirindosis ≤ 81 mg/d, oral og subkutan injektion af lavmolekylært heparin til forebyggelse af dyb venøs trombose er tilladt).
8. Forsøgspersonerne har inden for de seneste tre år en tidligere malignitet i anamnesen end indikationen for inklusion, med undtagelse af radikalt behandlet non-melanom basalcellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
9. Patienter med aktiv infektion af hepatitis B eller C (undtagen patienter med levercancer) eller human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv lungetuberkulose eller anden kendt aktiv og/eller ukontrolleret infektion.
10. Patienter med alvorlige infektioner, herunder, men ikke begrænset til, infektiøse komplikationer, bakteriæmi og svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse; patienter, der fik intravenøs antibiotika inden for 2 uger før indskrivning (profylaktiske antibiotika, f.eks. antibiotika til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom er tilladt).
11. Enhver alvorlig ukontrollerbar psykologisk eller fysisk sygdom, der ville forringe patientens evne til at følge protokolbehandling, herunder men ikke begrænset til: Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ III), ustabil angina pectoris, arytmi , autoimmune sygdomme, infektioner og psykisk sygdom.
12. Gravide eller ammende kvinder. Enhver patient, der bliver gravid under forsøget, skal trækkes ud af undersøgelsen.
13. Patienter, der tidligere har fået IRE1-hæmmere.

Tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) specifikke eksklusionskriterier:

1. Investigatoren anbefaler ikke genbehandling med paclitaxel på grund af toksicitet.

ER+/HER2- brystkræftspecifikke eksklusionskriterier:

1. Patienter har risiko for livstruende komplikationer eller organspredning på kort sigt.
2. Kendte ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet, den leptomeningeale metastase.
3. (Neo) adjuverende behandling med letrozol eller anastrozol inden for 12 måneder

Hepatocellulært karcinom-specifikke udelukkelseskriterier:

1. Mere end 50% af leveren er optaget.
2. Galdevejsinvasion.
3. Invasion af hovedportalvenen.
4. Moderat til svær ascites med symptomer.
5. HBV DNA-niveau ≥ 500 IE/ml.
6. Patienter med ubehandlet eller ufuldstændigt helbredelig samtidig blødning eller gastriske/esophageale varicer med høj risiko for blødning eller blødningshændelser på grund af gastriske/øsofagusvaricer inden for 6 måneder før behandling af undersøgelsen.
7. Hepatisk encefalopati.
8. Samtidig administration af antikoagulantia

Prostatakræft-specifikke eksklusionskriterier:

1. Tidligere eksponering for cytochrom P450 (cyp) 17 (17α-hydroxylase/C17, 20-lyase) hæmmere (f.eks. abirateronacetat, Orterone).
2. Samtidig brug kendte stærke cytochrom P450 (cyp) 3a-hæmmere og moderate cyp3a-hæmmere. Den nødvendige udvaskningstid er 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
3. Samtidig brug kendte stærke cytochrom P450 (cyp) 3a inducere eller moderate cytochrom P450 (cyp) 3a inducere. Behandlingsudvaskning er 5 uger for phenobarbital og enzalutamid og 3 uger for andre midler før start af undersøgelsesbehandling.
4. Enhver kronisk medicinsk tilstand, der kræver systemiske doser af kortikosteroider, der er større end ækvivalent med 10 milligram (mg) pr. dag af prednisonacetat

Pancreascancer-specifikke eksklusionskriterier:

1. Patienterne har et fald i ECOG eller et større end 20 % fald i serumalbumin eller 10 % fald i kropsvægt ved baseline-besøget eller inden for 72 timer før indskrivning.
2. Patienter, der tidligere har modtaget gemcitabinholdige regimer som standardiseret adjuverende kemoterapi eller kemoterapi mod fremskreden sygdom.
3. Kendt overfølsomhed over for gemcitabin eller adjuvanser.
4. Patienten får kumarinantikoagulantia.

Ovariecancer specifikke eksklusionskriterier:

1. Tidligere allergi eller intolerance over for liposomalt doxorubicin (PLD).

Specifikke udelukkelseskriterier for ikke-småcellet lungekræft

1. Forudgående behandling med docetaxel.
2. Patienter med overfølsomhed over for kendt docetaxel eller adjuvans.
3. Patologisk diagnose af blandet småcellet og ikke-småcellet lungecancer eller carcinoid tumor.
4. Tilstedeværelse af perifer neuropati NCI-CTCAE version 5.0 > Grad 2.

Specifikke udelukkelseskriterier for kræft i spiserøret:

1. Tilstedeværelse af perifer neuropati NCI-CTCAE version 5.0 > Grad 2.
2. Patienter med overfølsomhed over for kendte docetaxel eller adjuverende stoffer (kombinationsbehandlingsgruppe).
3. Patienter, der har fået docetaxel inden for 1 år (kombinationsbehandlingsgruppe).
4. Tumoren har invaderet vigtige blodkar, eller efterforskeren vurderer, at tumoren med stor sandsynlighed vil invadere vigtige blodkar under den efterfølgende undersøgelse og forårsage dødelig massiv blødning.