Behandling av patienter med avancerade solida tumörer med oralt medel ORIN1001 och i kombination med standardvård.

Inklusionskriterier:

Patienterna måste uppfylla alla följande villkor:

1. Man eller kvinna, ≥ 18 år.
2. Dossökningsperiod för singelmedel och expansionskohort av avancerade solida tumörer: Patienter med avancerade solida tumörer bekräftade av histologi eller cytologi som tidigare misslyckats med standardbehandling (inklusive kirurgi, kemoterapi, strålbehandling eller biologisk terapi) eller som inte har någon effektiv standardbehandling ; dosökning och expansionsperiod av kombinationsbehandling: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad bröstcancer, hepatocellulärt karcinom, prostatacancer, pankreascancer, äggstockscancer, icke-småcellig lungcancer och matstrupscancer (se inklusionskriterierna för varje indikation för detaljer).
3. Tillhandahålla bevis på sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet som bekräftats av utredaren eller dokumenterat i sjukdomshistorien före inskrivningen;
4. Adekvata organfunktioner, inklusive alla följande funktioner: Adekvat benmärgsreserv, definierad som: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; lymfocytantal ≥ 0,5 × 109/L; trombocytantal ≥ 100 × 109/L; hemoglobin > 90 g/L; leverfunktion (förutom kohort av hepatocellulärt karcinom): Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), ≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom; aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; ASAT, ALT, ALP ≤ 5 × ULN för levercancerpatienter eller patienter samtidigt med levermetastaser; INR och APTT < 1,5 × ULN (patienter som får antikoagulantbehandling måste bibehålla dosstabilitet under de senaste två veckorna (levercancerpatienter får inte ta antikoagulantia samtidigt för patienter); njurfunktion: Kreatinin < 1,5 × ULN, eller normalt intervall serumkreatinin eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Kreatininclearance beräknas med Cockroft-Gault-formeln. Albumin ≥ 30 g/L.
5. Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
6. Koagulationsfunktion: International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Patienter med minst en utvärderbar lesion (dosupptrappningsperiod för enstaka medel) och minst en mätbar lesion (dosexpansion för enstaka medel och dossökning/expansionsperiod för kombinationsterapi) enligt RECIST version 1.1.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng ≤ 1.
9. Kunna förstå och villig att underteckna ett informerat samtyckesformulär innan initieringen av några studieprocedurer; patienter har en förväntad överlevnad på minst 3 månader.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och samtycka till att använda preventivmedel från 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; manliga försökspersoner måste genomgå ligationskirurgi eller gå med på att utöva preventivmedel från 7 dagar före den första dosen till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och vägra att donera spermier; misslyckandefrekvensen för preventivmedel är < 1 % per år, och de typiska preventivmedelsåtgärderna inkluderar dubbelbarriärpreventivmedel, kondom, orala eller injicerbara preventivmedel, intrauterin enhet, etc.
11. Icke-hematologiska toxiciteter av tidigare behandling återgår till ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE version 5.0), förutom alopeci.

Inklusionskriterier specifika för trippelnegativ bröstcancer (TNBC):

1. Manliga eller kvinnliga patienter med recidiverande eller refraktär trippelnegativ bröstcancer som har fått minst 2 tidigare behandlingslinjer eller som inte har någon standardbehandling eller som inte kan dra nytta av nuvarande behandling.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2-bröstcancerspecifika inklusionskriterier:

1. Patienter diagnostiserade med ER+, HER2-, postmenopausal (≥ 18 år) avancerad bröstcancer som har fått en behandlingslinje, med tecken på lokalt återfall eller metastaser, inte lämpliga för kirurgisk resektion eller strålbehandling i syfte att bota, utan klinisk indikation för kemoterapi, postmenopausala kvinnor som inte har fått systemisk behandling;

   Menopaus definition:

   1. Efter att ha fått bilateral ooforektomi tidigare;
   2. Ålder ≥ 60 år;
   3. Ålder < 60 år och amenorré i 12 månader eller mer i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression, och FSH och östradiol i postmenopausalt intervall (serum FSH > 40 mIU/mL och estradiol < 20 pg/mL eller postmenopausalt intervall enligt det lokala laboratoriet).
   4. Om du tar tamoxifen eller toremifen och är < 60 år med FSH och östradiol i postmenopausala intervall (serum FSH > 40 mIU/mL och estradiol < 20 pg/mL eller enligt det postmenopausala intervallet definierat av lokalt laboratorium).
2. Patienterna måste ha: Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier (en lesion anses mätbar om den tidigare har behandlats med strålbehandling eller annan lokal-regional terapi och det finns tydlig dokumentation av sjukdomsprogression på behandlingsstället efter avslutad behandling) . Om det inte finns någon mätbar sjukdom måste det finnas minst en benskada som domineras av lytiska benskador (patienter utan mätbar sjukdom och endast en lytisk benskada som tidigare har behandlats med strålbehandling är berättigade om det finns dokumenterade bevis på sjukdomsprogression i benskadan efter strålbehandling).

Specifika inklusionskriterier för hepatocellulärt karcinom:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat hepatocellulärt karcinom.
2. Barcelona-klassificering (BCLC) B eller C, inte lämplig för radikal terapi (transplantation, kirurgisk resektion, ablation, etc.) eller lokal terapi (TACE).
3. Leverfunktion: Child-Pugh poäng A.
4. Patienter med HBV- eller HCV-infektion bör få antiviral behandling i 3 månader innan inskrivningen för behandling och bör fortsätta att få antiviral behandling under studien.
5. Inte mer än 1 tidigare systemisk behandling.

Specifika inklusionskriterier för prostatacancer:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat prostataadenokarcinom.
2. Kandidater för abirateronacetatbehandling med dokumenterade tecken på sjukdomsprogression (efter att kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dl eller 1,7 nmol/L) har uppnåtts, med minst ett av följande: ①Biokemiskt återfall: PSA ökade tre gånger i följd efter en intervall på mer än 1 vecka är båda ökningarna över 50 % av den lägsta punkten för PSA och PSA > 2 ng/ml. ② Röntgenprogression: Uppkomst av nya lesioner, inklusive två eller flera nya benmetastaser på benskanning, eller nya mjukdelslesioner utvärderade med RECIST-kriterier.
3. Kirurgisk eller medicinsk kastrering för att uppnå testosteronnivåer < 50 ng/dL (1,7 nmol/L). Försökspersoner som inte tidigare har genomgått bilateral orkiektomi måste ha påbörjat behandling med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analog minst 4 veckor före cykel 1 dag 1 och måste fortsätta behandlingen under studien.
4. Patienter med kastrationsresistent prostatacancer som inte tidigare fått kemoterapi

Specifika inklusionskriterier för bukspottkörtelcancer:

1. Definitivt histologiskt eller cytologiskt bekräftad ooperbar pankreascancer. Patienter med öcellstumörer är uteslutna.
2. Upp till 1 tidigare systemisk behandling (5-fluorouracil (5-FU) eller gemcitabin som strålsensibilisator räknas inte som en streck, förutsatt att det inte finns någon ihållande toxicitet under minst 6 månader efter den sista dosen).
3. Patienter bör vara asymtomatiska av gulsot eller ha fullbordat gallstentimplantation före den första dagen efter inskrivningen. Massiv eller symptomatisk ascites bör evakueras före den första dagen. Smärtsymtom ska vara stabila och kräver inte justering av smärtstillande behandling före den första inskrivningsdagen.
4. Neutrofilantal ≥ 1,5 × 109/L.

Ovariecancer specifika inklusionskriterier

1. Histologiskt bekräftad och dokumenterad avancerad återkommande äggstockscancer, äggledarecancer och primär peritonealcancer.
2. Platinarefraktär och platinaresistent sjukdom måste ha tecken på radiografisk progression av den senaste platinabaserade behandlingen inom 6 månader, räknat från datumet för den sista platinabaserade terapidosen.
3. Efter att ha fått en tidigare linje av standardbehandling.

Specifika inklusionskriterier för icke-småcellig lungcancer:

1. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (skivepitelvävnad eller icke-skivepitel).
2. Patienter som tidigare har fått minst en behandlingsregim för lokalt avancerad, inoperabel/inoperabel eller metastaserande NSCLC, och som kan ge tecken på sjukdomsprogression under eller efter den senaste behandlingen (platinabaserad adjuvant kemoterapi och/eller neoadjuvant kemoterapi eller kombinationsterapi med botande medel uppsåt (som kemoradioterapi)) samt återfall inom 6 månader kan räknas som en behandlingslinje.
3. Metastaserande/refraktär sjukdom dokumenterad genom avbildning (CT-skanning, MRI, benskanning etc.), kliniska undersökningar (palperbara knölar) eller biopsi.
4. Om det inte finns något relevant testresultat av EGFR-, ALK- måste testet genomföras på ett lokalt laboratorium och resultatet är negativt.

Specifika inklusionskriterier för matstrupscancer:

1. Patologiskt bekräftad lokalt avancerad recidiverande, metastaserande eller ooperbar avancerad esofagus skivepitelcancer.
2. Minst 1 målskada mäts med CT-skanning eller MRI enligt RECIST 1.1-kriterier.
3. Patienter som har misslyckats med minst en linje av standardbehandling.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier bör inte inkluderas i denna kliniska studie:

1. Patienterna uppfyller inte inklusionskriterierna.
2. Efter att ha fått monoklonal antikropp, kemoterapi, strålbehandling eller annan undersökningsterapi inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan doseringsstart. Efter att ha opererats eller inte återhämtat sig från operationen inom 2 veckor före startdos.
3. Metastasering eller skada i centrala nervsystemet utan stabil kontroll (patienter med stabil sjukdom i mer än 3 månader som har fått intrakraniell strålbehandling, hormonbehandling behövs inte).
4. Ryggmärgskompression behandlades inte med kirurgi och/eller radikal strålbehandling (tidigare diagnostiserad ryggmärgskompression kliniskt symptom eller stabil i ≥ 3 månader efter behandling är tillåten.
5. Leptomeningeal sjukdom; okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering; okontrollerad tumörrelaterad smärta.
6. Patienter som inte har återhämtat sig från toxiska reaktioner orsakade av tidigare antitumörbehandling (≥ NCI-CITCAE 5.0 grad 2, förutom alopeci); patienter med okontrollerad diabetes (patienter som får stabil insulinregim eller hypoglykemiska medel och som utvärderas av specialister för att ha en stabil blodsockerkontroll är tillåtna).
7. Patienter med en historia av koagulationsrubbningar; patienter som behöver antikoagulantia eller trombocythämmande behandling (aspirindos ≤ 81 mg/d, oral och subkutan injektion av lågmolekylärt heparin som förhindrar djup ventrombos är tillåten).
8. Försökspersonerna har en annan malignitet i anamnesen än indikationen för inkludering under de senaste tre åren, med undantag för radikalt behandlat icke-melanom basalcellscancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
9. Patienter med aktiv infektion av hepatit B eller C (förutom patienter med levercancer) eller infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv lungtuberkulos eller annan känd aktiv och/eller okontrollerad infektion.
10. Patienter med allvarliga infektioner, inklusive men inte begränsat till infektiösa komplikationer, bakteriemi och svår lunginflammation som kräver sjukhusvistelse; patienter som fått intravenös antibiotika inom 2 veckor före inskrivningen (profylaktiska antibiotika t.ex. antibiotika för att förebygga urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom är tillåtna).
11. All allvarlig okontrollerbar psykologisk eller fysisk sjukdom som skulle försämra patientens förmåga att följa protokollbehandling, inklusive men inte begränsat till: Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klass ≥ III), instabil angina pectoris, arytmi , autoimmuna sjukdomar, infektioner och psykisk ohälsa.
12. Gravida eller ammande kvinnor. Varje patient som blir gravid under studien ska dras ur studien.
13. Patienter som har fått tidigare IRE1-hämmare.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) specifika uteslutningskriterier:

1. Utredaren rekommenderar inte ombehandling med paklitaxel på grund av toxicitet.

ER+/HER2-bröstcancerspecifika uteslutningskriterier:

1. Patienter löper risk för livshotande komplikationer eller organspridning på kort sikt.
2. Kända centrala nervsystemet okontrollerade eller symtomatiska metastaser, den leptomeningeala metastasen.
3. (Neo) adjuvansbehandling med letrozol eller anastrozol inom 12 månader

Specifika uteslutningskriterier för hepatocellulärt karcinom:

1. Mer än 50% av levern är upptagen.
2. Gallgångsinvasion.
3. Huvudportal ven gren invasion.
4. Måttlig till svår ascites med symtom.
5. HBV DNA-nivå ≥ 500 IE/ml.
6. Patienter med obehandlade eller ofullständigt botade samtidiga blödningar, eller gastriska/esofagusvaricer med hög risk för blödning, eller blödningshändelser på grund av mag-/esofagusvaricer inom 6 månader före behandling av studien.
7. Hepatisk encefalopati.
8. Samtidig administrering av antikoagulantia

Prostatacancerspecifika uteslutningskriterier:

1. Tidigare exponering för cytokrom P450 (cyp) 17 (17a-hydroxylas/C17, 20-lyas)-hämmare (t.ex. abirateronacetat, Orterone).
2. Samtidig användning kända starka cytokrom P450 (cyp) 3a-hämmare och måttliga cyp3a-hämmare. Den nödvändiga tvättningstiden är 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
3. Samtidig användning kända starka cytokrom P450 (cyp) 3a inducerare eller måttliga cytokrom P450 (cyp) 3a inducerare. Uttvättning av behandlingen är 5 veckor för fenobarbital och enzalutamid och 3 veckor för andra medel innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Alla kroniska medicinska tillstånd som kräver systemiska doser av kortikosteroider som är större än motsvarande 10 milligram (mg) per dag av prednisonacetat

Pankreascancer-specifika uteslutningskriterier:

1. Patienterna har en minskning av ECOG, eller en mer än 20 % minskning av serumalbumin eller 10 % minskning av kroppsvikt vid baslinjebesöket eller inom 72 timmar före inskrivning.
2. Patienter som har fått gemcitabin-innehållande regimer som standardiserad adjuvant kemoterapi eller kemoterapi för avancerad sjukdom tidigare.
3. Känd överkänslighet mot gemcitabin eller adjuvans.
4. Patienten får kumarinantikoagulantia.

Specifika uteslutningskriterier för äggstockscancer:

1. Tidigare allergi eller intolerans mot liposomalt doxorubicin (PLD).

Specifika uteslutningskriterier för icke-småcellig lungcancer

1. Tidigare behandling med docetaxel.
2. Patienter med överkänslighet mot känt docetaxel eller adjuvans.
3. Patologisk diagnos av blandad småcellig och icke-småcellig lungcancer, eller karcinoid tumör.
4. Förekomst av perifer neuropati NCI-CTCAE version 5.0 > Grad 2.

Specifika uteslutningskriterier för esofaguscancer:

1. Förekomst av perifer neuropati NCI-CTCAE version 5.0 > Grad 2.
2. Patienter med överkänslighet mot kända docetaxel eller adjuvans (kombinationsbehandlingsgrupp).
3. Patienter som har fått docetaxel inom 1 år (kombinationsbehandlingsgrupp).
4. Tumören har invaderat viktiga blodkärl eller så bedömer utredaren att tumören med stor sannolikhet kommer att invadera viktiga blodkärl under den efterföljande studien och orsaka dödlig massiv blödning.