Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit dem oralen Wirkstoff ORIN1001 und in Kombination mit der Standardbehandlung.

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Männlich oder weiblich, ≥ 18 Jahre alt.
2. Einzelwirkstoff-Dosisfindungsphase und Einzelwirkstoff-Expansionskohorte von fortgeschrittenen soliden Tumoren: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und bei denen zuvor eine Standardbehandlung (einschließlich Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Therapie) fehlgeschlagen ist oder die keine wirksame Standardbehandlung erhalten haben ; Dosiseskalations- und Expansionszeitraum der Kombinationstherapie: Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener Brustkrebs, hepatozelluläres Karzinom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Speiseröhrenkrebs (Einzelheiten siehe Einschlusskriterien der jeweiligen Indikation).
3. Nachweise für das Fortschreiten der Krankheit oder eine nicht tolerierbare Toxizität, wie vom Prüfarzt bestätigt oder in der Krankengeschichte vor der Einschreibung dokumentiert;
4. Angemessene Organfunktionen, einschließlich aller folgenden Funktionen: Angemessene Knochenmarksreserve, definiert als: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l; Hämoglobin ≥ 90 g/L; Leberfunktion (außer Kohorte mit hepatozellulärem Karzinom): Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN), ≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom; Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; AST, ALT, ALP ≤ 5 × ULN für Leberkrebspatienten oder Patienten mit gleichzeitig Lebermetastasen; INR und APTT < 1,5 × ULN (Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, müssen die Dosisstabilität innerhalb der letzten zwei Wochen aufrechterhalten (Leberkrebspatienten dürfen Antikoagulanzien nicht gleichzeitig für Patienten einnehmen); Nierenfunktion: Kreatinin < 1,5 × ULN oder normaler Bereich Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Die Kreatinin-Clearance wird nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet. Albumin ≥ 30 g/l.
5. Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %.
6. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Patienten mit mindestens einer auswertbaren Läsion (Einzelwirkstoff-Dosiseskalationsperiode) und mindestens einer messbaren Läsion (Einzelwirkstoff-Dosisexpansion und Kombinationstherapie-Dosisfindungs-/Expansionsperiode) gemäß RECIST Version 1.1.
8. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. In der Lage zu sein, eine Einwilligungserklärung vor Beginn von Studienverfahren zu verstehen und bereit zu unterzeichnen; Patienten haben eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütung zu praktizieren; männliche Probanden müssen sich einer Ligaturoperation unterziehen oder zustimmen, ab 7 Tage vor der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütung zu praktizieren und sich weigern, Sperma zu spenden; Die Misserfolgsrate der Empfängnisverhütung beträgt < 1 % pro Jahr, und die typischen Empfängnisverhütungsmaßnahmen umfassen Doppelbarrieren-Verhütung, Kondome, orale oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar usw.
11. Nicht-hämatologische Toxizitäten der vorherigen Therapie kehren auf ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE Version 5.0) zurück, mit Ausnahme von Alopezie.

Spezifische Einschlusskriterien für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC):

1. Männliche oder weibliche Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem dreifach negativem Brustkrebs, die mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben oder die keine Standardbehandlung haben oder die von der aktuellen Therapie nicht profitieren können.
2. ER-, PR-, HER2-.

ER+/HER2- Brustkrebs-spezifische Einschlusskriterien:

1. Patienten mit diagnostiziertem ER+, HER2-, postmenopausalem (≥ 18 Jahre alt) fortgeschrittenem Brustkrebs, die eine Behandlungslinie erhalten haben, mit Anzeichen von Lokalrezidiven oder Metastasen, die nicht für eine chirurgische Resektion oder Strahlentherapie mit dem Ziel der Heilung geeignet sind, ohne klinische Indikation für Chemotherapie postmenopausale Frauen, die keine systemische Behandlung erhalten haben;

   Menopause-Definition:

   1. Nachdem Sie zuvor eine bilaterale Ovarektomie erhalten haben;
   2. Alter ≥ 60 Jahre;
   3. Alter < 60 Jahre und Amenorrhoe für 12 Monate oder länger ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich (Serum-FSH > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder postmenopausal). Bereich wie vom örtlichen Labor definiert).
   4. Bei Einnahme von Tamoxifen oder Toremifen und im Alter von < 60 Jahren mit FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich (Serum-FSH > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder gemäß dem vom lokalen Labor definierten postmenopausalen Bereich).
2. Die Patienten müssen Folgendes aufweisen: Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien (eine Läsion gilt als messbar, wenn sie zuvor mit Strahlentherapie oder einer anderen lokal-regionalen Therapie behandelt wurde und eine eindeutige Dokumentation des Krankheitsverlaufs an der Behandlungsstelle nach Abschluss der Therapie vorliegt) . Wenn keine messbare Erkrankung vorliegt, muss mindestens eine Knochenläsion vorliegen, die von lytischen Knochenläsionen dominiert wird (Patienten ohne messbare Erkrankung und nur eine lytische Knochenläsion, die zuvor mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, sind geeignet, wenn dokumentierte Hinweise auf eine Krankheitsprogression vorliegen in der Knochenläsion nach Strahlentherapie).

Hepatozelluläres Karzinom spezifische Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom.
2. Barcelona-Klassifikation (BCLC) B oder C, nicht geeignet für Radikaltherapie (Transplantation, chirurgische Resektion, Ablation etc.) oder Lokaltherapie (TACE).
3. Leberfunktion: Child-Pugh-Score A.
4. Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sollten 3 Monate vor der Aufnahme in die Behandlung eine antivirale Therapie erhalten und sollten die antivirale Therapie während der Studie fortsetzen.
5. Nicht mehr als 1 vorangegangene systemische Therapie.

Prostatakrebsspezifische Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata.
2. Kandidaten für eine Abirateronacetat-Therapie mit dokumentiertem Nachweis einer Krankheitsprogression (nach Erreichen von kastrierten Testosteronspiegeln (< 50 ng/dl oder 1,7 nmol/l) mit mindestens einem der folgenden Merkmale: ①Biochemischer Rückfall: PSA-Anstieg dreimal hintereinander nach einer In einem Intervall von mehr als 1 Woche liegen beide Anstiege über 50 % des PSA-Tiefpunkts und PSA > 2 ng/ml. ② Radiologische Progression: Auftreten neuer Läsionen, einschließlich zwei oder mehr neuer Knochenmetastasen im Knochenscan, oder neuer Weichteilläsionen, die anhand der RECIST-Kriterien bewertet wurden.
3. Chirurgische oder medizinische Kastration, um Testosteronspiegel < 50 ng/dL (1,7 nmol/L) zu erreichen. Probanden, die sich zuvor keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen haben, müssen mindestens 4 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 mit der Behandlung mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon begonnen haben und die Behandlung während der Studie fortsetzen.
4. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben

Bauchspeicheldrüsenkrebs-spezifische Einschlusskriterien:

1. Definitiv histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler Bauchspeicheldrüsenkrebs. Patienten mit Inselzelltumoren sind ausgeschlossen.
2. Bis zu 1 vorangegangene systemische Therapie (5-Fluorouracil (5-FU) oder Gemcitabin als Radiosensibilisator wird nicht als Linie gezählt, sofern keine anhaltende Toxizität für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis besteht).
3. Die Patienten sollten asymptomatisch für Gelbsucht sein oder die Gallenstent-Implantation vor dem ersten Tag nach der Aufnahme abgeschlossen haben. Massiver oder symptomatischer Aszites sollte vor dem ersten Tag evakuiert werden. Die Schmerzsymptome sollten stabil sein und erfordern keine Anpassung der Analgetikatherapie vor dem ersten Tag der Einschreibung.
4. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l.

Eierstockkrebsspezifische Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigtes und dokumentiertes fortgeschrittenes rezidivierendes Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom und primäres Peritonealkarzinom.
2. Bei einer platinrefraktären und platinresistenten Erkrankung muss eine röntgenologische Progression der letzten platinbasierten Therapie innerhalb von 6 Monaten nachgewiesen werden, gerechnet ab dem Datum der letzten platinbasierten Therapiedosis.
3. Nachdem Sie eine vorherige Linie der Standardbehandlung erhalten haben.

Spezifische Einschlusskriterien für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs:

1. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Plattenepithelkarzinom oder nicht-Plattenepithelkarzinom).
2. Patienten, die zuvor mindestens ein Behandlungsschema für lokal fortgeschrittenes, inoperables/inoperables oder metastasiertes NSCLC erhalten haben und einen Nachweis für eine Krankheitsprogression während oder nach der letzten Behandlung vorlegen können (platinbasierte adjuvante Chemotherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie oder Kombinationstherapie mit kurativem Vorsatz (z. B. Radiochemotherapie)) sowie Rezidive innerhalb von 6 Monaten können als Therapielinie gezählt werden.
3. Metastatische/refraktäre Erkrankung, dokumentiert durch Bildgebung (CT-Scan, MRT, Knochenscan usw.), klinische Untersuchungen (tastbare Knötchen) oder Biopsie.
4. Wenn es kein relevantes Testergebnis von EGFR-, ALK- gibt, muss der Test in einem örtlichen Labor durchgeführt werden und das Ergebnis ist negativ.

Speiseröhrenkrebs-spezifische Einschlusskriterien:

1. Pathologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes rezidivierendes, metastasiertes oder inoperables fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.
2. Mindestens 1 Zielläsion wird durch CT-Scan oder MRT gemäß den RECIST 1.1-Kriterien gemessen.
3. Patienten, bei denen mindestens 1 Linie der Standardbehandlung versagt hat.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden:

1. Die Patienten erfüllen nicht die Einschlusskriterien.
2. Nach Erhalt von monoklonalen Antikörpern, Chemotherapie, Strahlentherapie oder einer anderen Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Dosierung. Wenn Sie sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Dosis einer Operation unterzogen haben oder sich nicht von der Operation erholt haben.
3. Metastasen oder Verletzungen des Zentralnervensystems ohne stabile Kontrolle (Patienten mit stabiler Krankheit für mehr als 3 Monate, die eine intrakranielle Strahlentherapie erhalten haben, es besteht keine Notwendigkeit einer Hormontherapie, sind erlaubt).
4. Die Kompression des Rückenmarks wurde nicht mit einer Operation und/oder radikaler Strahlentherapie behandelt (zuvor diagnostizierte Kompression des Rückenmarks ist klinisch symptomatisch oder stabil für ≥ 3 Monate nach der Behandlung).
5. Leptomeningeale Krankheit; unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert; unkontrollierter tumorbedingter Schmerz.
6. Patienten, die sich nicht von toxischen Reaktionen erholt haben, die durch eine vorherige Antitumorbehandlung verursacht wurden (≥ NCI-CITCAE 5.0 Grad 2, außer Alopezie); Patienten mit unkontrolliertem Diabetes (Patienten, die eine stabile Insulinbehandlung oder eine Behandlung mit hypoglykämischen Mitteln erhalten und von Spezialisten auf eine stabile Blutzuckereinstellung untersucht werden, sind erlaubt).
7. Patienten mit Gerinnungsstörungen in der Vorgeschichte; Patienten, die eine gerinnungshemmende oder gerinnungshemmende Therapie benötigen (Aspirin-Dosis ≤ 81 mg/Tag, orale und subkutane Injektion von niedermolekularem Heparin zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose ist erlaubt).
8. Die Probanden haben innerhalb der letzten drei Jahre eine Vorgeschichte von Malignität außer der Indikation für die Aufnahme, mit Ausnahme von radikal behandeltem Nicht-Melanom-Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
9. Patienten mit aktiver Infektion mit Hepatitis B oder C (außer Patienten mit Leberkrebs) oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Lungentuberkulose oder einer anderen bekannten aktiven und/oder unkontrollierten Infektion.
10. Patienten mit schweren Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infektiöse Komplikationen, Bakteriämie und schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung intravenöse Antibiotika erhalten haben (prophylaktische Antibiotika, z. B. Antibiotika zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung sind erlaubt).
11. Jede schwere unkontrollierbare psychische oder physische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Protokollbehandlung zu befolgen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (dekompensierte Herzinsuffizienz mit Klasse ≥ III der New York Heart Association (NYHA)), instabile Angina pectoris, Arrhythmie , Autoimmunerkrankungen, Infektionen und psychische Erkrankungen.
12. Schwangere oder stillende Frauen. Jede Patientin, die während der Studie schwanger wird, muss von der Studie ausgeschlossen werden.
13. Patienten, die zuvor IRE1-Hemmer erhalten haben.

Spezifische Ausschlusskriterien für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC):

1. Der Prüfarzt empfiehlt wegen der Toxizität keine erneute Behandlung mit Paclitaxel.

ER+/HER2- Brustkrebs spezifische Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten haben kurzfristig das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen oder Organausbreitung.
2. Bekannte unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems, die leptomeningeale Metastasierung.
3. (Neo-)adjuvante Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol innerhalb von 12 Monaten

Hepatozelluläres Karzinom spezifische Ausschlusskriterien:

1. Mehr als 50 % der Leber sind besetzt.
2. Gallengangsinvasion.
3. Invasion des Hauptportalvenenasts.
4. Mittelschwerer bis schwerer Aszites mit Symptomen.
5. HBV-DNA-Spiegel ≥ 500 IE/ml.
6. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig heilbaren Begleitblutungen oder Magen-/Ösophagusvarizen mit hohem Blutungsrisiko oder Blutungsereignissen aufgrund von Magen-/Ösophagusvarizen innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung der Studie.
7. Hepatische Enzephalopathie.
8. Antikoagulanzien gleichzeitig verabreichen

Prostatakrebs-spezifische Ausschlusskriterien:

1. Frühere Exposition gegenüber Cytochrom P450 (cyp) 17 (17α-Hydroxylase/C17, 20-Lyase)-Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat, Orterone).
2. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P450 (cyp) 3a-Hemmer und mäßiger cyp3a-Hemmer. Die erforderliche Auswaschzeit beträgt 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
3. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P450 (cyp) 3a-Induktoren oder mäßiger Cytochrom P450 (cyp) 3a-Induktoren. Die Auswaschphase der Behandlung beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und Enzalutamid und 3 Wochen für andere Wirkstoffe vor Beginn der Studienbehandlung.
4. Jede chronische Erkrankung, die eine systemische Kortikosteroid-Dosierung von mehr als 10 Milligramm (mg) Prednisonacetat pro Tag erfordert

Bauchspeicheldrüsenkrebs-spezifische Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten haben eine Abnahme des ECOG oder eine Abnahme des Serumalbumins um mehr als 20 % oder eine Abnahme des Körpergewichts um 10 % beim Baseline-Besuch oder innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme.
2. Patienten, die zuvor Gemcitabin-haltige Regime als standardisierte adjuvante Chemotherapie oder Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder Adjuvantien.
4. Der Patient erhält Cumarin-Antikoagulanzien.

Eierstockkrebsspezifische Ausschlusskriterien:

1. Frühere Allergie oder Intoleranz gegenüber liposomalem Doxorubicin (PLD).

Spezifische Ausschlusskriterien für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

1. Vorher mit Docetaxel behandeln.
2. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen bekanntes Docetaxel oder Adjuvans.
3. Pathologische Diagnose von gemischtem kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder karzinoidem Tumor.
4. Vorliegen einer peripheren Neuropathie NCI-CTCAE Version 5.0 > Grad 2.

Spezifische Ausschlusskriterien für Speiseröhrenkrebs:

1. Vorliegen einer peripheren Neuropathie NCI-CTCAE Version 5.0 > Grad 2.
2. Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber bekanntem Docetaxel oder Adjuvans (Kombinationsbehandlungsgruppe).
3. Patienten, die Docetaxel innerhalb von 1 Jahr erhalten haben (Kombinationsbehandlungsgruppe).
4. Der Tumor ist in wichtige Blutgefäße eingedrungen oder der Prüfarzt geht davon aus, dass der Tumor während der anschließenden Studie sehr wahrscheinlich in wichtige Blutgefäße eindringt und tödliche massive Blutungen verursacht.