Une étude sur l'alpelisib et le fulvestrant pour traiter le cancer de l'endomètre

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un carcinome de l'endomètre avancé (FIGO 2014 stade III ou IV), persistant ou récurrent, qui n'est probablement pas curable par chirurgie ou radiothérapie. La confirmation histologique de la maladie récurrente est requise. Pour les cas de maladie persistante, une confirmation histologique de la maladie primaire avec des signes radiologiques de progression est requise.

2. Les patientes doivent avoir une histologie endométrioïde (tous grades autorisés) basée sur une hystérectomie ou un échantillon de biopsie et avoir une expression positive de la mutation ER et oncogène PIK3CA selon les critères ci-dessous.

   un. Les mutations PIK3CA considérées comme oncogènes comprennent R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X ou G1049R. La liste des mutations oncogènes acceptables pour l'inscription peut être élargie à mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles.

   je. Mutations oncogènes de PIK3CA identifiées lors de tests effectués par les laboratoires répertoriés sur https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs seront considérés comme confirmés aux fins de cette étude ii. Les mutations oncogènes de PIK3CA identifiées par d'autres tests devront être confirmées par l'étude avant l'inscription b. Le statut du récepteur des œstrogènes (ER) sera considéré comme positif si ≥ 1 % des cellules tumorales présentent une coloration nucléaire positive par immunohistochimie. Un rapport de pathologie documentant l'état des urgences doit être fourni lors de l'inscription.

   Les sites sont tenus de rapporter les résultats des tests de statut MMR et/ou MSI précédents dans Medidata Rave, le cas échéant.

3. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable. La maladie mesurable est définie par RECIST version 1.1. Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit être supérieure ou égale à 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou supérieure ou égale à 20 mm lorsqu'elle est mesurée par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent être supérieurs ou égaux à 15 mm dans l'axe court lorsqu'ils sont mesurés par CT ou IRM.

   Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST 1.1. Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie.

4. Une chimiothérapie antérieure dans le cadre adjuvant pour le stade I, II ou III est autorisée. Une chimioradiothérapie préalable pour une récidive pelvienne est autorisée.

   Remarque : Aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre d'une maladie de stade IV n'est autorisée à moins que le patient ne présente aucun signe de maladie à la fin de la chimiothérapie et ait eu au moins six mois de survie sans progression depuis la fin de la chimiothérapie.

   Quelles que soient les circonstances, pas plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur (y compris la chimio-radiothérapie) n'est autorisé.

   Les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant l'inscription. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et le début du traitement.

   Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement.

5. Le patient doit être capable d'avaler des médicaments oraux.
6. Le patient doit avoir un statut de performance ECOG de 0 à 1.

7. Les patients doivent avoir un contrôle glycémique adéquat tel que défini par ce qui suit (les deux critères doivent être remplis) :

   • Glycémie à jeun (FBG) ≤140/dL (7,7 mmol/L) ET
   • Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous REMARQUE : Limite supérieure de la normale institutionnelle/laboratoire = LSN Limite inférieure de la normale institutionnelle/laboratoire = LIN

   Fonction de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1500/mcl
   • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000 cellules/mcl
   • Hémoglobine supérieure ou égale à 8 g/dL (Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes).

   Fonction rénale:

   • Clairance de la créatinine ≥ 35 mL/min avec la formule Cockcroft-Gault

   Fonction pancréatique :

   • Amylase sérique à jeun ≤ 2 × LSN
   • Lipase sérique à jeun ≤ LSN

   Fonction hépatique :

   • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés).
   • ALT (alanine aminotransférase) et AST (aspartate aminotransférase) inférieures ou égales à 3 x LSN
   • Phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x LSN
   • Albumine supérieure ou égale à 2,8 g/dL
9. Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
10. Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une forme de contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de l'un des éléments suivants (les contraceptifs hormonaux oraux, injectés ou implantés sont interdits :

• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS);
• Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ;
• Abstinence totale ou;
• Stérilisation homme/femme. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà reçu un inhibiteur de PIK3CA, PI3K, mTOR ou AKT.
2. Patientes atteintes d'un cancer à cellules claires, séreux, d'un carcinosarcome, d'un cancer de l'endomètre à histologie mixte ou d'un sarcome utérin.
3. Intolérance ou hypersensibilité connue à l'alpelisib ou au fulvestrant, ou à l'un de leurs excipients.
4. Patientes ayant déjà reçu une hormonothérapie pour un cancer de l'endomètre.
5. Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude et/ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs.
6. Participant avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (basé sur la glycémie à jeun [FBG] et l'hémoglobine A1c [HbA1c], voir CRITÈRE D'INCLUSION 7)
7. Les patients présentant une tumeur maligne invasive concomitante ou des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, sont exclus s'il existe des preuves de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des cinq dernières années. Les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole.
8. Patients présentant une infection bactérienne active (nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse [IV] au moment du début du traitement à l'étude, une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une hépatite active connue B ou C [par exemple, une hépatite Antigène de surface B positif]). Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
9. Patients présentant une ou des affections médicales préexistantes graves qui empêcheraient la participation à cette étude (par exemple : maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite, dyspnée grave au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale grave (c.-à-d. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de niveau 2 ou plus).

10. Patients ayant des antécédents connus de maladie cardiaque. Ceci comprend:

    • Hypertension non contrôlée, définie comme systolique supérieure à 150 mm Hg ou diastolique supérieure à 90 mm Hg malgré les médicaments antihypertenseurs
    • Infarctus du myocarde, angor instable, péricardite symptomatique ou pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'enregistrement.
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA).
    • Antécédents d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (c. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire, bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré sans stimulateur cardiaque en place) ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments. Cela n'inclut pas la fibrillation auriculaire asymptomatique avec fréquence ventriculaire contrôlée.
    • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou formule de correction du QT de Fridericia (QTcF) > 470 msec au moment du dépistage.
    • Accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant la première date de traitement à l'étude.
    • Syncope d'étiologie cardiovasculaire,
    • Arrêt cardiaque soudain.

11. Le participant reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du traitement :

    • Inducteurs puissants du CYP3A4
    • Inhibiteurs de BCRP.
12. Les patientes enceintes ou qui allaitent.

13. Patients présentant des métastases connues du système nerveux central qui n'ont pas été traitées auparavant et ne remplissant pas les 3 critères suivants pour être éligibles à l'étude :

    • Traitement antérieur terminé (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) pour les métastases du SNC ≥ 28 jours avant le début de l'entrée à l'étude et
    • La tumeur du SNC est cliniquement stable au moment du dépistage et
    • Le participant ne reçoit pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
14. Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (c'est-à-dire maladie ulcéreuse; nausées, vomissements et/ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption; signes et symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ; et/ou patients nécessitant une hydratation et/ou nutrition parentérale).
15. Patients qui prévoient de recevoir des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'alpelisib et pendant l'étude. Les patients doivent également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG< fièvre jaune, la varicelle et les vaccins TY21a contre la typhoïde.
16. Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui présentent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu ou une coagulopathie.
17. Les patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'administration, ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
18. Le patient n'est pas en mesure de comprendre et de se conformer aux instructions et aux exigences de l'étude, y compris l'administration orale du traitement de l'étude.