En undersøgelse af Alpelisib og Fulvestrant til behandling af endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have fremskreden (FIGO 2014 trin III eller IV), vedvarende eller tilbagevendende endometriekarcinom, som sandsynligvis ikke kan helbredes ved kirurgi eller strålebehandling. Histologisk bekræftelse af tilbagevendende sygdom er påkrævet. For tilfælde af vedvarende sygdom kræves histologisk bekræftelse af den primære sygdom med røntgenologiske tegn på progression.

2. Patienter skal have endometrioid histologi (alle kvaliteter tilladt) baseret på hysterektomi eller biopsiprøve og have positiv ekspression af ER og onkogen PIK3CA-mutation i henhold til nedenstående kriterier.

   en. PIK3CA-mutationer, der anses for onkogene, omfatter R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X eller G1049R. Listen over onkogene mutationer, der er acceptable for tilmelding, kan udvides, efterhånden som yderligere information bliver tilgængelig.

   jeg. Onkogene PIK3CA-mutationer identificeret på test udført af laboratorierne, der er opført på https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs vil blive betragtet som bekræftet i forbindelse med denne undersøgelse ii. Onkogene PIK3CA-mutationer identificeret ved andre tests skal bekræftes af undersøgelsen før tilmelding b. Østrogenreceptor (ER) status vil blive betragtet som positiv, hvis ≥1% af tumorceller viser positiv nuklear farvning ved immunhistokemi. Patologirapport, der dokumenterer ER-status, skal fremsendes ved tilmeldingen.

   Websteder er forpligtet til at rapportere resultater af tidligere MMR- og/eller MSI-statustest i Medidata Rave, hvis de er tilgængelige.

3. Alle patienter skal have målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret af RECIST version 1.1. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være større end eller lig med 10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller større end eller lig med 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være større end eller lig med 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR.

   Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST 1.1. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

4. Forudgående kemoterapi i adjuverende indstilling for trin I, II eller III er tilladt. Forudgående kemoradioterapi for et tilbagefald af bækken er tilladt.

   Bemærk: Ingen forudgående kemoterapi i forbindelse med sygdomsstadie IV er tilladt, medmindre patienten var uden tegn på sygdom ved afslutningen af ​​kemoterapien og havde mindst seks måneders progressionsfri overlevelse siden afslutningen af ​​kemoterapien.

   Uanset omstændighederne er ikke mere end én tidligere kemoterapibehandling (inklusive kemo-strålebehandling) tilladt.

   Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før indskrivning. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og påbegyndelse af behandlingen.

   Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og påbegyndelsen af ​​behandlingen.

5. Patienten skal være i stand til at sluge oral medicin.
6. Patienten skal have en ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.

7. Patienter skal have tilstrækkelig glukosekontrol som defineret af følgende (begge kriterier skal være opfyldt):

   • Fastende blodsukker (FBG) ≤140/dL (7,7 mmol/L) OG
   • Hæmoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor BEMÆRK: Institutionel/laboratorie øvre normalgrænse = ULN Institutionel/laboratorisk nedre normalgrænse = LLN

   Knoglemarvsfunktion:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1500/mcl
   • Blodplader større end eller lig med 100.000 celler/mcl
   • Hæmoglobin større end eller lig med 8 g/dL (Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter undersøgerens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusion).

   Nyrefunktion:

   • Kreatininclearance ≥ 35 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault formel

   Pancreas funktion:

   • Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Fastende Serumlipase ≤ ULN

   Leverfunktion:

   • Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN (Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt).
   • ALT (alanin aminotransferase) og AST (aspartat aminotransferase) mindre end eller lig med 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5 x ULN
   • Albumin større end eller lig med 2,8 g/dL
9. Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
10. Patienter skal være mindst 18 år.
11. Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før undersøgelsens start og praktisere en yderst effektiv præventionsform under undersøgelsesbehandlingen og i 8 uger efter behandlingens ophør.

Meget effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af et af følgende (orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmidler er forbudt:

• Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
• Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
• Total afholdenhed eller;
• Sterilisering af mand/kvinde. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget en hvilken som helst PIK3CA-, PI3K-, mTOR- eller AKT-hæmmer.
2. Patienter med klarcellet, serøst carcinosarkom, blandet histologisk endometriecancer eller livmodersarkomer.
3. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for alpelisib eller fulvestrant eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
4. Patienter, der tidligere har modtaget hormonbehandling for endometriecancer.
5. Deltageren har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før studiebehandlingens start og/eller er ikke kommet sig over større bivirkninger.
6. Deltager med en etableret diagnose diabetes mellitus type I eller ukontrolleret type II (baseret på fastende blodsukker [FBG] og hæmoglobinA1c [HbA1c], se INKLUSIONSKRITERION 7)
7. Patienter med samtidig invasiv malignitet eller en historie med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudcancer, er udelukket, hvis der er tegn på, at andre maligne sygdomme har været til stede inden for de seneste fem år. Patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindicerer denne protokol.
8. Patienter med aktiv bakteriel infektion (som kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv]). Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
9. Patienter med en eller flere alvorlige allerede eksisterende medicinske tilstande, der ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks.: interstitiel lungesygdom eller pneumonitis, svær dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens (dvs. estimeret kreatininclearance <30 ml/min), større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).

10. Patienter med en kendt historie med hjertesygdom. Dette omfatter:

    • Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk større end 150 mm Hg eller diastolisk større end 90 mm Hg trods antihypertensiv medicin
    • Myokardieinfarkt, ustabil angina, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før registrering.
    • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt.
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation, komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok uden pacemaker på plads) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimren med kontrolleret ventrikulær frekvens.
    • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller Fridericia QT-korrektionsformel (QTcF) > 470 msek ved screening.
    • Cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før den første dato for studiebehandling.
    • Synkope af kardiovaskulær ætiologi,
    • Pludselig hjertestop.

11. Deltageren får i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før starten af ​​behandlingen:

    • Stærke CYP3A4-inducere
    • BCRP-hæmmere.
12. Patienter, der er gravide eller ammer.

13. Patienter med kendte metastaser i centralnervesystemet, som ikke tidligere er behandlet og ikke opfylder følgende 3 kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

    • Fuldført forudgående behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 28 dage før starten af ​​studiestart og
    • CNS-tumor er klinisk stabil på tidspunktet for screening og
    • Deltageren får ikke steroider og/eller enzyminducerende antiepileptisk medicin mod hjernemetastaser.
14. Patienter med en svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (dvs. ulcerativ sygdom; ukontrolleret kvalme, opkastning og/eller diarré; malabsorptionssyndrom; kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal obstruktion; og/eller patienter, der har behov for parenteral hydrering og/eller ernæring).
15. Patienter, der planlægger at modtage levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af alpelisib og under undersøgelsen. Patienter bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG< gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
16. Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
17. Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før dosering, eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
18. Patienten er ikke i stand til at forstå og overholde undersøgelsesinstruktioner og krav, herunder oral administration af undersøgelsesbehandling.