Un estudio de alpelisib y fulvestrant para tratar el cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

1. La paciente debe tener carcinoma endometrial avanzado (FIGO 2014 Etapa III o IV), persistente o recurrente, que probablemente no sea curable con cirugía o radioterapia. Se requiere confirmación histológica de enfermedad recurrente. Para casos de enfermedad persistente, se requiere confirmación histológica de la enfermedad primaria con evidencia radiológica de progresión.

2. Los pacientes deben tener histología endometrioide (se permiten todos los grados) en base a una histerectomía o muestra de biopsia y tener expresión positiva de ER y mutación oncogénica de PIK3CA según los criterios a continuación.

   a. Las mutaciones de PIK3CA consideradas oncogénicas incluyen R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X o G1049R. La lista de mutaciones oncogénicas aceptables para la inscripción puede ampliarse a medida que se disponga de más información.

   i. Mutaciones oncogénicas de PIK3CA identificadas en pruebas realizadas por los laboratorios enumerados en https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs se considerará confirmada para los efectos de este estudio ii. Las mutaciones oncogénicas de PIK3CA identificadas por otras pruebas deberán ser confirmadas por el estudio antes de la inscripción b. El estado del receptor de estrógeno (RE) se considerará positivo si ≥1 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear positiva mediante inmunohistoquímica. Se debe proporcionar un informe de patología que documente el estado de ER en el momento de la inscripción.

   Los sitios deben informar los resultados de las pruebas de estado anteriores de MMR y/o MSI en Medidata Rave, si están disponibles.

3. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible se define en RECIST versión 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o mayor o igual a 20 mm medido por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.

   Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST 1.1. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.

4. Se permite la quimioterapia previa en el entorno adyuvante para los estadios I, II o III. Se permite la quimiorradioterapia previa para una recurrencia pélvica.

   Nota: No se permite quimioterapia previa en el contexto de la enfermedad en estadio IV a menos que el paciente no tuviera evidencia de enfermedad al finalizar la quimioterapia y tuviera al menos seis meses de supervivencia libre de progresión desde la finalización de la quimioterapia.

   Independientemente de las circunstancias, no se permite más de un régimen de quimioterapia previo (incluida la quimiorradioterapia).

   Los pacientes que recibieron quimioterapia previa deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la inscripción. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el inicio de la terapia.

   Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y el inicio de la terapia.

5. El paciente debe ser capaz de tragar medicamentos orales.
6. El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 a 1.

7. Los pacientes deben tener un control adecuado de la glucosa según lo definido a continuación (se deben cumplir ambos criterios):

   • Glucosa en sangre en ayunas (FBG) ≤140/dL (7.7mmol/L) Y
   • Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación.

   Función de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mcl
   • Plaquetas mayores o iguales a 100.000 células/mcl
   • Hemoglobina mayor o igual a 8 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador). El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos).

   Función renal:

   • Depuración de creatinina ≥ 35 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault

   Función pancreática:

   • Amilasa sérica en ayunas ≤ 2 × LSN
   • Lipasa sérica en ayunas ≤ LSN

   Función hepática:

   • Bilirrubina menor o igual a 1,5 x ULN (Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤ 2 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales).
   • ALT (alanina aminotransferasa) y AST (aspartato aminotransferasa) menor o igual a 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN
   • Albúmina mayor o igual a 2,8 g/dL
9. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
10. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando una forma anticonceptiva altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los siguientes (se prohíben los anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados):

• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
• Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
• Abstinencia total o;
• Esterilización masculina/femenina. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido previamente algún inhibidor de PIK3CA, PI3K, mTOR o AKT.
2. Pacientes con cáncer de endometrio de células claras, seroso, carcinosarcoma, histología mixta o sarcomas uterinos.
3. Intolerancia o hipersensibilidad conocidas a alpelisib o fulvestrant, oa cualquiera de sus excipientes.
4. Pacientes que hayan recibido previamente terapia hormonal para el cáncer de endometrio.
5. El participante se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y/o no se recuperó de los efectos secundarios importantes.
6. Participante con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada (basado en la glucemia en ayunas [FBG] y la hemoglobina A1c [HbA1c], consulte el CRITERIO DE INCLUSIÓN 7)
7. Los pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento anterior contra el cáncer contraindica este protocolo.
8. Pacientes con infección bacteriana activa (que requieren antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio, infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis antígeno de superficie B positivo]). No se requiere evaluación para la inscripción.
9. Pacientes con una(s) condición(es) médica(s) preexistente(s) seria(s) que impediría la participación en este estudio (por ejemplo: enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, disnea severa en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal severa (es decir, aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min), antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o condición crónica preexistente que resultó en diarrea de grado 2 o superior).

10. Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiaca. Esto incluye:

    • Hipertensión no controlada, definida como sistólica superior a 150 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos
    • Infarto de miocardio, angina inestable, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al registro.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
    • Antecedentes de arritmias cardíacas clínicamente significativas (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado sin marcapasos) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación. Esto no incluye la fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada.
    • Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o fórmula de corrección de Fridericia QT (QTcF) > 470 ms en la selección.
    • Accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la primera fecha de la terapia del estudio.
    • Síncope de etiología cardiovascular,
    • Paro cardíaco repentino.

11. El participante está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes del inicio del tratamiento:

    • Inductores fuertes de CYP3A4
    • Inhibidores de BCRP.
12. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.

13. Pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central que no hayan sido tratadas previamente y que no cumplan con los siguientes 3 criterios para ser elegibles para el estudio:

    • Terapia previa completa (incluyendo radiación y/o cirugía) para metástasis del SNC ≥ 28 días antes del inicio del ingreso al estudio y
    • El tumor del SNC es clínicamente estable en el momento de la selección y
    • El participante no está recibiendo esteroides ni medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
14. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (es decir, enfermedad ulcerosa; náuseas, vómitos y/o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; signos y síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal; y/o pacientes que requieren hidratación y/o nutrición parenteral).
15. Pacientes que planean recibir vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de alpelisib y durante el estudio. Los pacientes también deben evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG< fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
16. Pacientes con sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado, como trastorno hemorrágico conocido o coagulopatía.
17. Pacientes que actualmente forman parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
18. El paciente no puede comprender ni cumplir con las instrucciones y los requisitos del estudio, incluida la administración oral del tratamiento del estudio.