En studie av Alpelisib och Fulvestrant för att behandla endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha avancerat (FIGO 2014 Steg III eller IV), ihållande eller återkommande endometriekarcinom, som sannolikt inte kan botas genom kirurgi eller strålbehandling. Histologisk bekräftelse av återkommande sjukdom krävs. För fall av ihållande sjukdom krävs histologisk bekräftelse av den primära sjukdomen med röntgenologiska tecken på progression.

2. Patienter måste ha endometrioid histologi (alla grader tillåtna) baserat på hysterektomi eller biopsiprov och ha positivt uttryck av ER och onkogen PIK3CA-mutation enligt nedanstående kriterier.

   a. PIK3CA-mutationer som anses vara onkogena inkluderar R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X eller G1049R. Listan över onkogena mutationer som är acceptabla för registrering kan utökas när ytterligare information blir tillgänglig.

   i. Onkogena PIK3CA-mutationer identifierade på tester utförda av laboratoriet listade på https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs kommer att anses bekräftad för denna studies syften ii. Onkogena PIK3CA-mutationer som identifierats av andra tester måste bekräftas av studien före registrering. Östrogenreceptorstatus (ER) anses vara positiv om ≥1 % av tumörcellerna uppvisar positiv nukleär färgning genom immunhistokemi. Patologirapport som dokumenterar akutstatus måste tillhandahållas vid inskrivningen.

   Webbplatserna är skyldiga att rapportera resultat från tidigare MMR- och/eller MSI-statustestning i Medidata Rave om det är tillgängligt.

3. Alla patienter ska ha mätbar sjukdom. Mätbar sjukdom definieras av RECIST version 1.1. Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras). Varje lesion måste vara större än eller lika med 10 mm när den mäts med CT, MRI eller tjockleksmätning genom klinisk undersökning; eller större än eller lika med 20 mm mätt med lungröntgen. Lymfkörtlar måste vara större än eller lika med 15 mm i kort axel när de mäts med CT eller MRI.

   Patienterna måste ha minst en "målskada" för att kunna användas för att bedöma svaret på detta protokoll enligt definitionen i RECIST 1.1. Tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål" lesioner såvida inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling.

4. Tidigare kemoterapi i adjuvant miljö för steg I, II eller III är tillåten. Tidigare kemoradioterapi för ett bäckenrecidiv är tillåtet.

   Obs: Ingen tidigare kemoterapi vid sjukdom i steg IV är tillåten såvida inte patienten var utan tecken på sjukdom vid avslutad kemoterapi och hade minst sex månaders progressionsfri överlevnad sedan kemoterapin avslutades.

   Oavsett omständigheter är inte mer än en tidigare kemoterapiregim (inklusive kemoradioterapi) tillåten.

   Patienter som tidigare fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före inskrivningen. En uttvättningsperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidos och behandlingsstart.

   Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättningsperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och påbörjande av behandlingen.

5. Patienten måste kunna svälja orala mediciner.
6. Patienten måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 till 1.

7. Patienterna måste ha adekvat glukoskontroll enligt definitionen av följande (båda kriterierna måste uppfyllas):

   • Fastande blodsocker (FBG) ≤140/dL (7,7 mmol/L) OCH
   • Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan. OBS: Övre gräns för institutionell/laboratorier för normal = ULN Institutionell/laboratorisk nedre normalgräns = LLN

   Benmärgsfunktion:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1500/mcl
   • Blodplättar större än eller lika med 100 000 celler/mcl
   • Hemoglobin högre än eller lika med 8 g/dL (patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå enligt utredarens bedömning. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusion).

   Njurfunktion:

   • Kreatininclearance ≥ 35 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln

   Bukspottkörtelfunktion:

   • Fastande Serumamylas ≤ 2 × ULN
   • Fastande Serumlipas ≤ ULN

   Leverfunktion:

   • Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts).
   • ALAT (alaninaminotransferas) och ASAT (aspartataminotransferas) mindre än eller lika med 3 x ULN
   • Alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2,5 x ULN
   • Albumin större än eller lika med 2,8 g/dL
9. Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter utlämnande av personlig hälsoinformation.
10. Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
11. Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestarten och utöva en mycket effektiv form av preventivmedel under studiebehandlingen och i 8 veckor efter att behandlingen avslutats.

Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar kombinationer av något av följande (orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel är förbjudna:

• Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
• Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvkapslar) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium;
• Total avhållsamhet eller;
• Manlig/kvinnlig sterilisering. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor före randomisering. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare har fått någon PIK3CA-, PI3K-, mTOR- eller AKT-hämmare.
2. Patienter med klarcellig, serös, karcinosarkom, blandad histologisk endometriecancer eller livmodersarkom.
3. Känd intolerans eller överkänslighet mot alpelisib eller fulvestrant, eller något av deras hjälpämnen.
4. Patienter som tidigare fått hormonbehandling för endometriecancer.
5. Deltagaren har genomgått en större operation inom 14 dagar före studiebehandlingsstart och/eller har inte återhämtat sig från större biverkningar.
6. Deltagare med fastställd diagnos av diabetes mellitus typ I eller okontrollerad typ II (baserat på fasteblodsocker [FBG] och HemoglobinA1c [HbA1c], se INKLUSIONSKRITERION 7)
7. Patienter med samtidig invasiv malignitet eller en historia av andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, exkluderas om det finns några tecken på att annan malignitet förekommit under de senaste fem åren. Patienter utesluts också om deras tidigare cancerbehandling kontraindicerar detta protokoll.
8. Patienter med aktiv bakteriell infektion (som kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för initiering av studiebehandling, svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (som känd positivitet med humant immunbristvirus (HIV) eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigen positiv]). Screening krävs inte för registrering.
9. Patienter med ett eller flera allvarliga redan existerande medicinska tillstånd som skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel: interstitiell lungsjukdom eller pneumonit, svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion (dvs. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min), anamnes på större kirurgisk resektion som involverade mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).

10. Patienter med en känd historia av hjärtsjukdom. Detta inkluderar:

    • Okontrollerad hypertoni, definierad som systolisk högre än 150 mm Hg eller diastolisk högre än 90 mm Hg trots antihypertensiva mediciner
    • Hjärtinfarkt, instabil angina, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före registrering.
    • New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt.
    • Historik med kliniskt signifikanta hjärtarytmier (dvs. ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer, komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block utan pacemaker på plats) eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering. Detta inkluderar inte asymtomatiskt förmaksflimmer med kontrollerad ventrikulär frekvens.
    • Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd långt QT-syndrom, eller Fridericia QT-korrigeringsformel (QTcF) > 470 msek vid screening.
    • Cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före det första datumet för studieterapi.
    • Synkope av kardiovaskulär etiologi,
    • Plötsligt hjärtstopp.

11. Deltagaren får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan behandlingens början:

    • Starka CYP3A4-inducerare
    • Hämmare av BCRP.
12. Patienter som är gravida eller ammar.

13. Patienter med kända metastaser i centrala nervsystemet som inte tidigare behandlats och som inte uppfyller följande tre kriterier för att vara berättigade till studien:

    • Avslutad tidigare behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) för CNS-metastaser ≥ 28 dagar före start av studiestart och
    • CNS-tumör är kliniskt stabil vid tidpunkten för screening och
    • Deltagaren får inte steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
14. Patienter med nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (dvs. ulcerös sjukdom; okontrollerat illamående, kräkningar och/eller diarré; malabsorptionssyndrom; kliniska tecken och symtom på gastrointestinala obstruktion; och/eller patienter som behöver parenteral hydrering och/eller näring).
15. Patienter som planerar att få levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av alpelisib och under studien. Patienter bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG< gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
16. Patienter med aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning såsom känd blödningsrubbning eller koagulopati.
17. Patienter som för närvarande ingår i eller har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar före dosering, eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längre.
18. Patienten kan inte förstå och följa studieinstruktioner och krav, inklusive oral administrering av studiebehandling.