Een studie van Alpelisib en Fulvestrant om endometriumkanker te behandelen

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet een gevorderd (FIGO 2014 stadium III of IV), aanhoudend of recidiverend endometriumcarcinoom hebben, dat waarschijnlijk niet te genezen is door chirurgie of radiotherapie. Histologische bevestiging van recidiverende ziekte is vereist. Voor gevallen van aanhoudende ziekte is histologische bevestiging van de primaire ziekte met radiologisch bewijs van progressie vereist.

2. Patiënten moeten endometrioïde histologie hebben (alle graden toegestaan) op basis van hysterectomie of biopsiespecimen en een positieve expressie van ER en oncogene PIK3CA-mutatie hebben volgens de onderstaande criteria.

   A. PIK3CA-mutaties die als oncogeen worden beschouwd, omvatten R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X of G1049R. De lijst van oncogene mutaties die aanvaardbaar zijn voor inschrijving kan worden uitgebreid naarmate er meer informatie beschikbaar komt.

   i. Oncogene PIK3CA-mutaties geïdentificeerd op tests die zijn uitgevoerd door de laboratoria die worden vermeld op https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs zal worden beschouwd als bevestigd voor de doeleinden van deze studie ii. Oncogene PIK3CA-mutaties die door andere tests worden geïdentificeerd, moeten door het onderzoek worden bevestigd voordat wordt ingeschreven. b. De status van de oestrogeenreceptor (ER) wordt als positief beschouwd als ≥1% van de tumorcellen positieve nucleaire kleuring vertoont door immunohistochemie. Pathologierapport dat de ER-status documenteert, moet bij inschrijving worden verstrekt.

   Sites zijn verplicht om resultaten van eerdere MMR- en/of MSI-statustesten te rapporteren in Medidata Rave, indien beschikbaar.

3. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter). Elke laesie moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 10 mm wanneer gemeten door CT, MRI of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of groter dan of gelijk aan 20 mm gemeten met röntgenfoto's van de borst. Lymfeklieren moeten groter zijn dan of gelijk zijn aan 15 mm in de korte as, gemeten met CT of MRI.

   Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd in RECIST 1.1. Tumoren binnen een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om de persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie.

4. Voorafgaande chemotherapie in de adjuvante setting voor stadium I, II of III is toegestaan. Voorafgaande chemoradiotherapie bij een bekkenrecidief is toegestaan.

   Opmerking: Voorafgaande chemotherapie in de setting van stadium IV-ziekte is niet toegestaan, tenzij de patiënt geen bewijs van ziekte had aan het einde van de chemotherapie en ten minste zes maanden progressievrije overleving had sinds de voltooiing van de chemotherapie.

   Ongeacht de omstandigheden is niet meer dan één voorafgaand chemotherapieschema (inclusief chemo-radiotherapie) toegestaan.

   Patiënten die eerder chemotherapie kregen, moeten hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie voordat ze werden opgenomen. Tussen de laatste dosis chemotherapie en het begin van de therapie is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist.

   Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en het begin van de therapie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

5. Patiënt moet in staat zijn orale medicatie door te slikken.
6. De patiënt moet een ECOG-prestatiestatus hebben van 0 tot 1.

7. Patiënten moeten voldoende glucoseregulatie hebben, zoals gedefinieerd door het volgende (aan beide criteria moet worden voldaan):

   • Nuchtere bloedglucose (FBG) ≤140/dL (7,7 mmol/L) EN
   • Hemoglobine A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd OPMERKING: Institutionele/laboratorium bovengrens van normaal = ULN Institutionele/laboratorium ondergrens van normaal = LLN

   Beenmergfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1500/mcl
   • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 cellen/mcl
   • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g/dl (Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie).

   Nierfunctie:

   • Creatinineklaring ≥ 35 ml/min met Cockcroft-Gault-formule

   Pancreasfunctie:

   • Nuchter serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Nuchter serumlipase ≤ ULN

   Leverfunctie:

   • Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN (Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2 keer ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan).
   • ALAT (alanineaminotransferase) en ASAT (aspartaataminotransferase) kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN
   • Alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN
   • Albumine groter dan of gelijk aan 2,8 g/dL
9. Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en toestemming hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
10. Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
11. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen en een zeer effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de studiebehandeling en gedurende 8 weken na het stoppen van de behandeling.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van een van de volgende (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva zijn verboden:

• Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS);
• Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil;
• Totale onthouding of;
• Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder een PIK3CA-, PI3K-, mTOR- of AKT-remmer hebben gekregen.
2. Patiënten met heldere cellen, sereus, carcinosarcoom, endometriumkanker met gemengde histologie of baarmoedersarcomen.
3. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor alpelisib of fulvestrant, of een van hun hulpstoffen.
4. Patiënten die eerder hormonale therapie hebben gekregen voor endometriumkanker.
5. Deelnemer heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en/of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen.
6. Deelnemer met een vastgestelde diagnose diabetes mellitus type I of ongecontroleerd type II (gebaseerd op nuchtere bloedglucose [FBG] en hemoglobineA1c [HbA1c], zie INSLUITCRITERIUM 7)
7. Patiënten met bijkomende invasieve maligniteiten of een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, worden uitgesloten als er in de afgelopen vijf jaar enig bewijs is van andere maligniteiten. Patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling dit protocol contra-indiceert.
8. Patiënten met actieve bacteriële infectie (die intraveneuze [IV] antibiotica nodig hebben op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart, schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief]). Screening is niet vereist voor inschrijving.
9. Patiënten met een reeds bestaande ernstige medische aandoening die deelname aan dit onderzoek onmogelijk zou maken (bijvoorbeeld: interstitiële longziekte of pneumonitis, ernstige kortademigheid in rust of die zuurstoftherapie nodig hebben, ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min), voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).

10. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hartaandoeningen. Dit bevat:

    • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolisch hoger dan 150 mm Hg of diastolisch hoger dan 90 mm Hg ondanks antihypertensiva
    • Myocardinfarct, instabiele angina, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
    • New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen.
    • Geschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie, volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok zonder geplaatste pacemaker) of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is. Dit geldt niet voor asymptomatische atriale fibrillatie met gecontroleerde ventriculaire frequentie.
    • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang-QT-syndroom, of Fridericia QT-correctieformule (QTcF) > 470 msec bij screening.
    • Cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste datum van studietherapie.
    • Syncope van cardiovasculaire etiologie,
    • Plotselinge hartstilstand.

11. Deelnemer krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voor aanvang van de behandeling niet worden stopgezet:

    • Sterke CYP3A4-inductoren
    • Remmers van BCRP.
12. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

13. Patiënten met bekende uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel die niet eerder zijn behandeld en die niet voldoen aan de volgende 3 criteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

    • Voltooide eerdere therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie) voor CZS-metastasen ≥ 28 dagen voorafgaand aan de start van de studie en
    • CZS-tumor is klinisch stabiel op het moment van screening en
    • Deelnemer krijgt geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.
14. Patiënten met een stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (d.w.z. ulceratieve ziekte; ongecontroleerde misselijkheid, braken en/of diarree; malabsorptiesyndroom; klinische tekenen en symptomen van gastro-intestinale obstructie; en/of patiënten die parenterale hydratatie en/of voeding nodig hebben).
15. Patiënten die van plan zijn levende verzwakte vaccins te krijgen binnen 1 week na de start van alpelisib en tijdens het onderzoek. Patiënten moeten ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
16. Patiënten met actieve bloedingen of pathologische aandoeningen die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengen, zoals een bekende bloedingsstoornis of coagulopathie.
17. Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering, of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
18. Patiënt is niet in staat om studie-instructies en -vereisten te begrijpen en na te leven, inclusief orale toediening van onderzoeksbehandeling.