Az alpeliszib és a fulvesztrant vizsgálata az endometriumrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek előrehaladott (FIGO 2014 III. vagy IV. stádiumú), perzisztens vagy visszatérő méhnyálkahártya-karcinómának kell lennie, amely valószínűleg nem gyógyítható műtéttel vagy sugárterápiával. A visszatérő betegség szövettani megerősítése szükséges. Perzisztáló betegség esetén az elsődleges betegség szövettani megerősítése szükséges a progresszió radiológiai bizonyítékával.

2. A betegeknek endometrioid hisztológiával kell rendelkezniük (minden fokozat megengedett), méheltávolítás vagy biopsziás minta alapján, és pozitív ER-expresszióval és onkogén PIK3CA mutációval kell rendelkeznie az alábbi kritériumok szerint.

   a. Az onkogénnek tekintett PIK3CA mutációk közé tartozik az R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X vagy G1049R. A felvételre elfogadható onkogén mutációk listája a további információk rendelkezésre bocsátásával bővíthető.

   én. Onkogén PIK3CA mutációkat azonosítottak a https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs oldalon felsorolt ​​laboratóriumok által végzett teszteken megerősítettnek minősül e tanulmány céljaira ii. Az egyéb tesztekkel azonosított onkogén PIK3CA mutációkat a vizsgálatnak meg kell erősítenie a felvétel előtt b. Az ösztrogénreceptor (ER) állapot akkor tekinthető pozitívnak, ha a tumorsejtek ≥1%-a pozitív sejtmagfestést mutat immunhisztokémiai vizsgálattal. A beiratkozáskor be kell nyújtani az ER állapotát dokumentáló patológiai jelentést.

   A webhelyeknek jelenteniük kell a korábbi MMR és/vagy MSI állapotteszt eredményeit a Medidata Rave alkalmazásban, ha rendelkezésre állnak.

3. Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie. A mérhető betegséget a RECIST 1.1-es verziója határozza meg. A mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhető. Minden elváltozásnak 10 mm-nél nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie CT-vel, MRI-vel vagy klinikai vizsgálattal végzett tolómérővel mérve; vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 20 mm mellkasröntgen segítségével mérve. A nyirokcsomóknak 15 mm-nél nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lenniük a rövid tengelyen CT-vel vagy MRI-vel mérve.

   A RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint a betegeknek legalább egy "céllézióval" kell rendelkezniük ahhoz, hogy értékeljék a reakciót ezen a protokollon. A korábban besugárzott területen lévő daganatok „nem célpont” léziónak minősülnek, kivéve, ha a progresszió dokumentálva van, vagy biopsziát vesznek a sugárterápia befejezését követő legalább 90 napon belüli fennmaradás megerősítésére.

4. Előzetes kemoterápia adjuváns környezetben az I., II. vagy III. stádiumban megengedett. Kismedencei recidíva esetén előzetes kemoradioterápia megengedett.

   Megjegyzés: A IV. stádiumú betegség esetén előzetes kemoterápia nem megengedett, kivéve, ha a beteg a kemoterápia befejezésekor nem mutatott betegséget, és a kemoterápia befejezése óta legalább hat hónapos progressziómentes túlélése volt.

   A körülményektől függetlenül legfeljebb egy korábbi kemoterápiás kezelés (beleértve a kemoradioterápiát is) megengedett.

   Azoknak a betegeknek, akik korábban kemoterápiában részesültek, fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] fokozata ≤1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát a felvétel előtt. Az utolsó kemoterápiás adag és a terápia megkezdése között legalább 21 napos kimosódási időszaknak kell eltelnie.

   A sugárkezelésben részesült betegeknek be kell fejezniük és teljesen felépülniük kell a sugárterápia akut hatásaiból. A sugárterápia befejezése és a terápia megkezdése között legalább 14 napos kimosódási időszakra van szükség.

5. A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszerek lenyelésére.
6. A páciens ECOG teljesítménystátuszának 0 és 1 között kell lennie.

7. A betegeknek megfelelő glükózkontrollal kell rendelkezniük az alábbiak szerint (mindkét kritériumnak teljesülnie kell):

   • Éhgyomri vércukor (FBG) ≤140/dl (7,7 mmol/L) ÉS
   • Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint. MEGJEGYZÉS: A normálérték intézeti/laboratóriumi felső határa = ULN Intézményi/laboratóriumi normálérték alsó határa = LLN

   A csontvelő funkciója:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mcl
   • 100 000 sejt/mcl vagy annál nagyobb vérlemezkék
   • Hemoglobin 8 g/dl vagy annál nagyobb (a páciensek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet, a vizsgáló döntése szerint. Az első kezelést nem szabad korábban megkezdeni, mint az eritrocita transzfúziót követő napon).

   Vesefunkció:

   • Kreatinin-clearance ≥ 35 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával

   A hasnyálmirigy működése:

   • Éhgyomri szérum amiláz ≤ 2 × ULN
   • Éhgyomri szérum lipáz ≤ ULN

   Májfunkció:

   • Bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő (azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél a teljes bilirubin ≤ 2-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van).
   • ALT (alanin-aminotranszferáz) és AST (aszpartát-aminotranszferáz) kevesebb vagy egyenlő, mint 3x ULN
   • Alkáli foszfatáz kevesebb vagy egyenlő, mint 2,5 x ULN
   • Albumin 2,8 g/dl vagy annál nagyobb
9. A betegeknek alá kell írniuk egy jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot és felhatalmazást, amely lehetővé teszi a személyes egészségügyi adatok kiadását.
10. A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
11. A fogamzóképes korú betegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt, és nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés leállítása után 8 hétig.

A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek magukban foglalják a következők bármelyikének kombinációját (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlók tilosak:

• Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése;
• A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal;
• Teljes absztinencia vagy;
• Férfi/nőstény sterilizálás. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a randomizálás előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akik korábban bármilyen PIK3CA-, PI3K-, mTOR- vagy AKT-gátlót kaptak.
2. Tiszta sejtes, savós, carcinosarcomában, vegyes szövettani eredetű endometriumrákban vagy méhszarkómában szenvedő betegek.
3. Ismert intolerancia vagy túlérzékenység az alpeliszibbel vagy a fulvesztranttal, vagy bármely segédanyagával szemben.
4. Olyan betegek, akik korábban hormonterápiában részesültek méhnyálkahártyarák miatt.
5. A résztvevőn a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, és/vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból.
6. Résztvevő, akinek megállapított diagnózisa I-es típusú vagy kontrollálatlan II-es típusú diabetes mellitus (az éhgyomri vércukorszint [FBG] és a hemoglobinA1c [HbA1c] alapján, lásd a 7. BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMT)
7. Azok a betegek, akik egyidejűleg invazív rosszindulatú daganatban szenvednek, vagy az anamnézisben más invazív rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve a nem melanómás bőrrákot, kizárják, ha az elmúlt öt év során bármilyen más rosszindulatú daganat jelenlétére utaló jel mutatkozik. Azok a betegek is kizárásra kerülnek, akik korábbi rákkezelésük ellenjavallt ezt a protokollt.
8. Aktív bakteriális fertőzésben szenvedő betegek (a vizsgálati kezelés megkezdésekor intravénás [IV] antibiotikumot igényelnek, gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitás), vagy ismerten aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis] B felületi antigén pozitív]). A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
9. Azok a betegek, akiknek olyan súlyos már meglévő egészségügyi állapota(i), amely(ek) kizárják a vizsgálatban való részvételt (például: intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás, súlyos légszomj nyugalomban vagy oxigénterápiára szorulnak, súlyos vesekárosodás (pl. becsült kreatinin-clearance <30 ml/perc), a kórelőzményben a gyomor vagy a vékonybelet érintő nagy műtéti reszekció, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy már fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett.

10. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert szívbetegség szerepel. Ebbe beletartozik:

    • Nem kontrollált magas vérnyomás, amely 150 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás esetén a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ellenére
    • Szívinfarktus, instabil angina, tünetekkel járó pericarditis vagy coronaria bypass graft (CABG) a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül.
    • New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség.
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok a kórtörténetben (pl. kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció, teljes bal oldali köteg-elágazás, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II. típusú és harmadfokú AV-blokk pacemaker nélkül) vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar. Ez nem foglalja magában a szabályozott kamrai frekvenciával járó tünetmentes pitvarfibrillációt.
    • Hosszú QT-szindróma, a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy Fridericia QT-korrekciós képlet (QTcF) > 470 msec a szűréskor.
    • Cerebrovascularis baleset (CVA, stroke), tranziens ischaemiás roham (TIA) a vizsgálati terápia első időpontját megelőző 6 hónapon belül.
    • szív- és érrendszeri etiológiájú ájulás,
    • Hirtelen szívleállás.

11. A résztvevő jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a kezelés megkezdése előtt 7 nappal nem szakítható meg:

    • Erős CYP3A4 induktorok
    • BCRP inhibitorok.
12. Terhes vagy szoptató betegek.

13. Azok a betegek, akiknek ismert központi idegrendszeri metasztázisai vannak, és amelyeket korábban nem kezeltek, és nem teljesítik a következő 3 kritériumot, hogy részt vegyenek a vizsgálatban:

    • A központi idegrendszeri metasztázisok előzetes terápiája (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet is) ≥ 28 nappal a vizsgálat megkezdése előtt, és
    • A központi idegrendszer daganata a szűrés időpontjában klinikailag stabil és
    • A résztvevő nem kap szteroidokat és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket agyi áttétek miatt.
14. Olyan gyomor-bélrendszeri károsodásban vagy gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedő betegek, akik jelentősen megváltoztathatják a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegség; ellenőrizetlen hányinger, hányás és/vagy hasmenés; malabszorpciós szindróma; a gyomor-bélrendszeri elzáródás klinikai jelei és tünetei; és/vagy parenterális hidratálást és/vagy táplálkozást igénylő betegek).
15. Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinák beadását tervezik az alpelisib-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt. A betegeknek kerülniük kell a szoros érintkezést másokkal is, akik élő attenuált vakcinát kaptak. Az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG< sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.
16. Aktív vérzésben vagy olyan kóros állapotokban szenvedő betegek, akiknél magas a vérzés kockázata, például ismert vérzési rendellenesség vagy koagulopátia.
17. Azok a betegek, akik jelenleg részt vesznek valamely vizsgálati gyógyszer klinikai vizsgálatában, az adagolást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
18. A beteg nem képes megérteni és betartani a vizsgálati utasításokat és követelményeket, beleértve a vizsgálati kezelés szájon át történő alkalmazását.