Um estudo de alpelisibe e fulvestranto para tratar o câncer de endométrio

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter carcinoma endometrial avançado (FIGO 2014 Estágio III ou IV), persistente ou recorrente, que provavelmente não será curável por cirurgia ou radioterapia. A confirmação histológica da doença recorrente é necessária. Para casos de doença persistente, é necessária a confirmação histológica da doença primária com evidência radiológica de progressão.

2. As pacientes devem ter histologia endometrioide (todos os graus permitidos) com base em amostra de histerectomia ou biópsia e ter expressão positiva de ER e mutação oncogênica PIK3CA de acordo com os critérios abaixo.

   a. As mutações PIK3CA consideradas oncogênicas incluem R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X ou G1049R. A lista de mutações oncogênicas aceitáveis ​​para inscrição pode ser expandida à medida que mais informações estiverem disponíveis.

   eu. Mutações oncogênicas de PIK3CA identificadas em testes realizados pelos laboratórios listados em https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs serão consideradas confirmadas para fins deste estudo ii. Mutações oncogênicas de PIK3CA identificadas por outros testes precisarão ser confirmadas pelo estudo antes da inscrição b. O status do receptor de estrogênio (ER) será considerado positivo se ≥1% das células tumorais demonstrarem coloração nuclear positiva por imuno-histoquímica. O relatório de patologia documentando o status de ER deve ser fornecido no momento da inscrição.

   Os sites são obrigados a relatar os resultados dos testes anteriores de status MMR e/ou MSI na Medidata Rave, se disponível.

3. Todos os pacientes devem ter doença mensurável. A doença mensurável é definida pelo RECIST versão 1.1. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ser maior ou igual a 10mm quando medida por TC, RM ou aferição do paquímetro por exame clínico; ou maior ou igual a 20mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ser maiores ou iguais a 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM.

   Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo, conforme definido pelo RECIST 1.1. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

4. Quimioterapia prévia no cenário adjuvante para Estágio I, II ou III é permitida. A quimiorradioterapia prévia para uma recorrência pélvica é permitida.

   Nota: Nenhuma quimioterapia anterior no cenário da doença em estágio IV é permitida, a menos que o paciente não tenha evidência de doença ao término da quimioterapia e tenha pelo menos seis meses de sobrevida livre de progressão desde o término da quimioterapia.

   Independentemente das circunstâncias, não é permitido mais do que um regime de quimioterapia anterior (incluindo quimio-radioterapia).

   Os pacientes que receberam quimioterapia anterior devem ter se recuperado (Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes da inscrição. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e o início da terapia.

   Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. É necessário um período de washout de pelo menos 14 dias entre o final da radioterapia e o início da terapia.

5. O paciente deve ser capaz de engolir medicamentos orais.
6. O paciente deve ter um status de desempenho ECOG de 0 a 1.

7. Os pacientes devem ter controle glicêmico adequado, conforme definido a seguir (ambos os critérios devem ser atendidos):

   • Glicemia em jejum (FBG) ≤140/dL (7,7mmol/L) E
   • Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo OBSERVAÇÃO: Limite superior do normal institucional/laboratorial = LSN Limite inferior normal do institucional/laboratorial = LLN

   Função da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mcl
   • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000 células/mcl
   • Hemoglobina maior ou igual a 8 g/dL (os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos).

   Função renal:

   • Depuração de creatinina ≥ 35 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault

   Função pancreática:

   • Amilase sérica em jejum ≤ 2 × LSN
   • Lipase sérica em jejum ≤ LSN

   Função hepática:

   • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos).
   • ALT (alanina aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase) menor ou igual a 3 x LSN
   • Fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN
   • Albumina maior ou igual a 2,8 g/dL
9. Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
10. Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
11. As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma altamente eficaz de contracepção durante o tratamento do estudo e por 8 semanas após a interrupção do tratamento.

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de qualquer um dos seguintes (contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados são proibidos):

• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
• Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
• Abstinência total ou;
• Esterilização masculina/feminina. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam anteriormente qualquer inibidor de PIK3CA, PI3K, mTOR ou AKT.
2. Pacientes com câncer de endométrio de células claras, seroso, carcinossarcoma, histologia mista ou sarcomas uterinos.
3. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao alpelisibe ou fulvestrant, ou qualquer um de seus excipientes.
4. Pacientes que já receberam terapia hormonal para câncer de endométrio.
5. O participante passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes do início do tratamento do estudo e/ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais.
6. Participante com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado (com base na glicemia de jejum [FBG] e Hemoglobina A1c [HbA1c], consulte o CRITÉRIO DE INCLUSÃO 7)
7. Pacientes com malignidade invasiva concomitante ou história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos cinco anos. Os pacientes também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar este protocolo.
8. Pacientes com infecção bacteriana ativa (requerendo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo, infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B antigénio de superfície positivo]). A triagem não é necessária para a inscrição.
9. Pacientes com condição(ões) médica(s) grave(s) preexistente(s) que impediriam a participação neste estudo (por exemplo: doença pulmonar intersticial ou pneumonite, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave (ou seja, depuração de creatinina estimada <30ml/min), história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior).

10. Pacientes com história conhecida de doença cardíaca. Isso inclui:

    • Hipertensão não controlada, definida como sistólica superior a 150 mm Hg ou diastólica superior a 90 mm Hg, apesar dos medicamentos anti-hipertensivos
    • Infarto do miocárdio, angina instável, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes do registro.
    • New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
    • História de arritmias cardíacas clinicamente significativas (i.e. taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau sem marca-passo) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação. Isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada.
    • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou fórmula de correção do QT de Fridericia (QTcF) > 470 ms na triagem.
    • Acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 6 meses antes da primeira data da terapia do estudo.
    • Síncope de etiologia cardiovascular,
    • Parada cardíaca súbita.

11. O participante está atualmente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser interrompido 7 dias antes do início do tratamento:

    • Indutores fortes de CYP3A4
    • Inibidores de BCRP.
12. Pacientes grávidas ou amamentando.

13. Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central que não foram tratadas anteriormente e não preenchem os 3 critérios a seguir para serem elegíveis para o estudo:

    • Terapia anterior concluída (incluindo radiação e/ou cirurgia) para metástases do SNC ≥ 28 dias antes do início da entrada no estudo e
    • O tumor do SNC é clinicamente estável no momento da triagem e
    • O participante não está recebendo esteroides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
14. Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (ou seja, doença ulcerativa; náuseas, vómitos e/ou diarreia descontrolados; síndrome de má absorção; sinais e sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal; e/ou pacientes que necessitam de hidratação e/ou nutrição parenteral).
15. Pacientes que planejam receber vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do alpelisibe e durante o estudo. Os pacientes também devem evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG < febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
16. Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido ou coagulopatia.
17. Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da dosagem ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
18. O paciente não é capaz de entender e cumprir as instruções e requisitos do estudo, incluindo a administração oral do tratamento do estudo.