Badanie Alpelizybu i Fulwestrantu w leczeniu raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentka musi mieć zaawansowanego (FIGO 2014 Stopień III lub IV), uporczywego lub nawracającego raka endometrium, którego prawdopodobnie nie da się wyleczyć chirurgicznie lub radioterapią. Wymagane jest histologiczne potwierdzenie nawrotu choroby. W przypadkach przetrwałej choroby wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnej choroby z radiologicznymi dowodami progresji.

2. Pacjenci muszą mieć histologię endometrioidalną (dozwolone wszystkie stopnie) na podstawie histerektomii lub biopsji oraz dodatnią ekspresję ER i onkogennej mutacji PIK3CA zgodnie z poniższymi kryteriami.

   A. Mutacje PIK3CA uważane za onkogenne obejmują R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X lub G1049R. Lista mutacji onkogennych dopuszczalnych do rejestracji może zostać rozszerzona, gdy dostępne będą dalsze informacje.

   I. Onkogenne mutacje PIK3CA zidentyfikowane w testach przeprowadzonych przez laboratoria wymienione na https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs zostaną uznane za potwierdzone dla celów tego badania ii. Mutacje onkogenne PIK3CA zidentyfikowane za pomocą innych testów będą musiały zostać potwierdzone w badaniu przed włączeniem do badania. Status receptora estrogenowego (ER) zostanie uznany za pozytywny, jeśli ≥1% komórek nowotworowych wykaże dodatnie barwienie jądrowe w badaniu immunohistochemicznym. Raport patologiczny dokumentujący status ER musi być dostarczony podczas rejestracji.

   Witryny są zobowiązane do zgłaszania wyników poprzednich testów statusu MMR i/lub MSI w Medidata Rave, jeśli są dostępne.

3. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Mierzalna choroba jest zdefiniowana przez RECIST w wersji 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi być większa lub równa 10 mm mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego; lub większy lub równy 20 mm, mierzony za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

   Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole, jak określono w RECIST 1.1. Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, chyba że udokumentowana zostanie progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.

4. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia w ramach leczenia uzupełniającego w stadium I, II lub III. Dozwolona jest wcześniejsza chemioradioterapia w przypadku nawrotu miednicy.

   Uwaga: Nie jest dozwolona żadna wcześniejsza chemioterapia w przypadku choroby w stadium IV, chyba że pacjent był bez objawów choroby po zakończeniu chemioterapii i miał co najmniej sześć miesięcy przeżycia wolnego od progresji od zakończenia chemioterapii.

   Niezależnie od okoliczności dozwolony jest nie więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii (w tym chemio-radioterapia).

   Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed włączeniem do badania. Pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii a rozpoczęciem terapii wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni.

   Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem terapii wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

5. Pacjent musi być w stanie połykać leki doustne.
6. Stan sprawności pacjenta w skali ECOG musi wynosić od 0 do 1.

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią kontrolę glikemii zgodnie z poniższymi kryteriami (oba kryteria muszą być spełnione):

   • Stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) ≤140/dl (7,7 mmol/l) ORAZ
   • Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją UWAGA: Górna granica normy w placówce/laboratorium = GGN Dolna granica normy w placówce/laboratorium = DGN

   Funkcja szpiku kostnego:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mcl
   • Płytki krwi większe lub równe 100 000 komórek/mcl
   • Hemoglobina większa lub równa 8 g/dl (Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż dzień po przetoczeniu erytrocytów).

   Czynność nerek:

   • Klirens kreatyniny ≥ 35 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

   Funkcja trzustki:

   • Amylaza w surowicy na czczo ≤ 2 × GGN
   • Lipaza w surowicy na czczo ≤ GGN

   Czynność wątroby:

   • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (Pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dozwolone).
   • ALT (aminotransferaza alaninowa) i AST (aminotransferaza asparaginianowa) mniejsze lub równe 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna mniejsza lub równa 2,5 x GGN
   • Albumina większa lub równa 2,8 g/dl
9. Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
10. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia w ramach badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
• Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym;
• Całkowita abstynencja lub;
• Sterylizacja samców/kobiet. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakikolwiek inhibitor PIK3CA, PI3K, mTOR lub AKT.
2. Pacjenci z rakiem jasnokomórkowym, surowiczym, rakiem endometrialnym, rakiem endometrium o mieszanej histologii lub mięsakiem macicy.
3. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na alpelisib lub fulwestrant lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię hormonalną z powodu raka endometrium.
5. Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i/lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych.
6. Uczestnik z rozpoznaną cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (na podstawie stężenia glukozy we krwi na czczo [FBG] i hemoglobiny A1c [HbA1c], patrz KRYTERIUM WŁĄCZENIA 7)
7. Pacjenci ze współistniejącym inwazyjnym nowotworem złośliwym lub innymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, są wykluczeni, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięciu lat. Pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie raka przeciwwskazało do tego protokołu.
8. Pacjenci z aktywnym zakażeniem bakteryjnym (wymagający dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), zakażeniem grzybiczym lub wykrywalnym zakażeniem wirusowym (takim jak potwierdzony ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub ze znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C [np. dodatni na obecność antygenu powierzchniowego B]). Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
9. Pacjenci z poważnymi wcześniej istniejącymi schorzeniami, które wykluczałyby udział w tym badaniu (na przykład: śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek (tj. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min), duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2 lub wyższego na początku badania).

10. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie. To zawiera:

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe powyżej 150 mm Hg lub rozkurczowe powyżej 90 mm Hg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych
    • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
    • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
    • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (tj. częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu Mobitza II i III stopnia bez wszczepionego stymulatora) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia. Nie obejmuje to bezobjawowego migotania przedsionków z kontrolowaną częstością komór.
    • Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub formuła korekcji odstępu QT wg Fridericia (QTcF) > 470 ms podczas badania przesiewowego.
    • Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA, udar), przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym terminem badanej terapii.
    • Omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej,
    • Nagłe zatrzymanie akcji serca.

11. Uczestnik aktualnie przyjmuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem kuracji:

    • Silne induktory CYP3A4
    • Inhibitory BCRP.
12. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.

13. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, którzy nie byli wcześniej leczeni i nie spełniają następujących 3 kryteriów kwalifikujących do badania:

    • Ukończona wcześniejsza terapia (w tym radioterapia i/lub operacja) przerzutów do OUN ≥ 28 dni przed rozpoczęciem włączenia do badania oraz
    • Guz OUN jest stabilny klinicznie w czasie badania przesiewowego i
    • Uczestnik nie otrzymuje sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
14. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (tj. choroba wrzodowa; niekontrolowane nudności, wymioty i/lub biegunka; zespół złego wchłaniania; kliniczne oznaki i objawy niedrożności żołądkowo-jelitowej; i/lub pacjentów wymagających nawodnienia i/lub odżywiania pozajelitowego).
15. Pacjenci, którzy planują otrzymać żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia alpelisibem i podczas badania. Pacjenci powinni również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej szczepionce przeciwko polio, BCG < żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
16. Pacjenci z czynnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi lub koagulopatia.
17. Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub uczestniczyli w jakimkolwiek badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 30 dni przed podaniem dawki lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
18. Pacjent nie jest w stanie zrozumieć i zastosować się do instrukcji i wymagań dotyczących badania, w tym doustnego podawania badanego leku.