Tutkimus alpelisibistä ja fulvestrantista kohdun limakalvon syövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava pitkälle edennyt (FIGO 2014, vaihe III tai IV), jatkuva tai uusiutuva kohdun limakalvosyöpä, jota ei todennäköisesti voida parantaa leikkauksella tai sädehoidolla. Uusiutuvan taudin histologinen vahvistus vaaditaan. Jatkuvan taudin tapauksessa tarvitaan primaarisen sairauden histologinen vahvistus, jossa on radiologisia todisteita etenemisestä.

2. Potilailla on oltava endometrioidihistologia (kaikki arvosanat sallittu), joka perustuu kohdunpoisto- tai biopsianäytteeseen, ja ER:n ja onkogeenisen PIK3CA-mutaation positiivinen ilmentyminen alla olevien kriteerien mukaisesti.

   a. Onkogeenisiksi katsottuja PIK3CA-mutaatioita ovat R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X tai G1049R. Ilmoittamiseen hyväksyttävien onkogeenisten mutaatioiden luetteloa voidaan laajentaa, kun lisätietoja tulee saataville.

   i. Onkogeeniset PIK3CA-mutaatiot tunnistettu osoitteessa https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs lueteltujen laboratorioiden suorittamissa testeissä katsotaan vahvistetuksi tätä tutkimusta varten ii. Muilla testeillä tunnistetut onkogeeniset PIK3CA-mutaatiot on vahvistettava tutkimuksessa ennen rekisteröintiä b. Estrogeenireseptorin (ER) status katsotaan positiiviseksi, jos ≥1 % kasvainsoluista osoittaa positiivista tumavärjäytymistä immunohistokemian perusteella. Ilmoittautumisen yhteydessä on toimitettava patologiaraportti, joka dokumentoi ER-tilan.

   Sivustojen on raportoitava aiempien MMR- ja/tai MSI-tilatestien tulokset Medidata Ravessa, jos niitä on saatavilla.

3. Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Mitattavissa oleva sairaus on määritelty RECIST-versiossa 1.1. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija). Jokaisen leesion on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm mitattuna TT-, MRI- tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava suurempia tai yhtä suuria kuin 15 mm lyhyellä akselilla CT- tai MRI-mittauksissa.

   Potilailla on oltava vähintään yksi "kohdeleesio", jotta sitä voidaan käyttää tämän protokollan vasteen arvioimiseen RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla. Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu tai ellei oteta biopsiaa, joka vahvistaa säilymisen vähintään 90 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen.

4. Aiempi kemoterapia adjuvanttiasennossa vaiheen I, II tai III aikana on sallittu. Aiempi solunsalpaajahoito lantion uusiutumisen varalta on sallittu.

   Huomautus: Aiempi kemoterapia IV-vaiheen sairauden yhteydessä ei ole sallittua, ellei potilaalla ollut merkkejä sairaudesta kemoterapian päätyttyä ja potilaalla on ollut vähintään kuusi kuukautta taudin etenemistä vapaana kemoterapian päättymisen jälkeen.

   Olosuhteista riippumatta enintään yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma (mukaan lukien kemosädehoito) on sallittu.

   Aiemmin solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], aste ≤1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen tutkimukseen osallistumista. Viimeisen kemoterapia-annoksen ja hoidon aloittamisen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän huuhtoutumisaika.

   Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava suoritettu loppuun ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja hoidon aloittamisen välillä.

5. Potilaan on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.
6. Potilaan ECOG-suorituskykytilan on oltava 0–1.

7. Potilailla on oltava riittävä glukoositasapaino seuraavien määritelmien mukaisesti (molempien kriteerien on täytyttävä):

   • Paastoverensokeri (FBG) ≤140/dl (7,7 mmol/l) JA
   • Hemoglobiini A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla HUOMAUTUS: Normaalin laitos/laboratorio yläraja = ULN Laitos/laboratorio normaalin alaraja = LLN

   Luuytimen toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
   • Verihiutaleet vähintään 100 000 solua/mcl
   • Hemoglobiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 8 g/dl (potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisemmin kuin erytrosyyttisiirron jälkeisenä päivänä).

   Munuaisten toiminta:

   • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 35 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla

   Haiman toiminta:

   • Seerumin paastoamylaasi ≤ 2 × ULN
   • Seerumin lipaasi paasto ≤ ULN

   Maksan toiminta:

   • Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2 kertaa ULN ja suora bilirubiini normaalirajoissa ovat sallittuja).
   • ALT (alaniiniaminotransferaasi) ja AST (aspartaattiaminotransferaasi) pienempi tai yhtä suuri kuin 3 x ULN
   • Alkalinen fosfataasi pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN
   • Albumiinia suurempi tai yhtä suuri kuin 2,8 g/dl
9. Potilaiden on oltava allekirjoittaneet hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.
10. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
11. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 8 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät minkä tahansa seuraavista yhdistelmästä (oraaliset, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisyvalmisteet ovat kiellettyjä:

• Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen;
• Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa;
• Täydellinen raittius tai;
• Miesten/naisten sterilointi. Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen satunnaistamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet mitä tahansa PIK3CA-, PI3K-, mTOR- tai AKT-estäjää.
2. Potilaat, joilla on kirkassoluinen, seroosi, karsinosarkooma, sekahistologinen kohdun limakalvosyöpä tai kohdun sarkooma.
3. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys alpelisibille tai fulvestrantille tai jollekin niiden apuaineelle.
4. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän vuoksi.
5. Osallistujalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja/tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista.
6. Osallistuja, jolla on todettu diagnoosi tyypin I diabetes mellitus tai kontrolloimaton tyypin II diabetes (perustuu paastoverenglukoosiarvoihin [FBG] ja hemoglobiiniA1c [HbA1c], katso SISÄLLYSKRITEERI 7)
7. Potilaat, joilla on samanaikainen invasiivinen pahanlaatuinen kasvain tai joilla on anamneesissa muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, ei-melanooma-ihosyöpää lukuun ottamatta, suljetaan pois, jos on näyttöä muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen viiden vuoden aikana. Potilaat suljetaan pois myös, jos heidän aikaisempi syöpähoitonsa on vasta-aiheinen tälle protokollalle.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäistä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä, sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV)-positiivisuus) tai joilla tiedetään aktiivinen B- tai C-hepatiitti [esimerkiksi hepatiitti B-pinta-antigeenipositiivinen]). Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
9. Potilaat, joilla on vakava sairaus, joka estää osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, vaikea hengenahdistus levossa tai jotka tarvitsevat happihoitoa, vaikea munuaisten vajaatoiminta (ts. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), anamneesissa suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai korkeampaan ripuliin).

10. Potilaat, joilla on tiedetty sydänsairaus. Tämä sisältää:

    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi yli 150 mm Hg tai diastoliseksi yli 90 mm Hg verenpainelääkkeistä huolimatta
    • Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
    • New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    • Aiemmin kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia tai kammiovärinä, täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz tyypin II ja kolmannen asteen AV-katkos ilman sydämentahdistinta) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä. Tämä ei sisällä oireetonta eteisvärinää kontrolloidulla kammionopeudella.
    • Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai Friderician QT-korjauskaava (QTcF) > 470 ms seulonnassa.
    • Aivoverenkiertohäiriö (CVA, aivohalvaus), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
    • Kardiovaskulaarisen etiologian pyörtyminen,
    • Äkillinen sydämenpysähdys.

11. Osallistuja saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä häntä voi keskeyttää 7 päivää ennen hoidon alkua:

    • Vahvat CYP3A4-induktorit
    • BCRP:n estäjät.
12. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.

13. Potilaat, joilla on tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, joita ei ole aiemmin hoidettu ja jotka eivät täytä kolmea seuraavaa kriteeriä voidakseen osallistua tutkimukseen:

    • Keskushermoston etäpesäkkeiden aiempi hoito (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) saatettu päätökseen ≥ 28 päivää ennen tutkimukseen osallistumisen alkua ja
    • Keskushermoston kasvain on kliinisesti stabiili seulonnan ja
    • Osallistuja ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaaseihin.
14. Potilaat, joilla on maha-suolikanavan toimintahäiriö tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavainen sairaus; hallitsematon pahoinvointi, oksentelu ja/tai ripuli; imeytymishäiriö; maha-suolikanavan tukkeuman kliiniset merkit ja oireet; ja/tai potilaat, jotka tarvitsevat parenteraalista nesteytystä ja/tai ravintoa).
15. Potilaat, jotka aikovat saada eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä alpelisibin aloittamisesta ja tutkimuksen aikana. Potilaiden tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa. Esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG< keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
16. Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuoto tai patologiset tilat, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, kuten tunnettu verenvuotohäiriö tai koagulopatia.
17. Potilaat, jotka ovat parhaillaan mukana tai ovat osallistuneet mihin tahansa tutkimuslääkkeen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän aikana ennen annostelua tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
18. Potilas ei pysty ymmärtämään ja noudattamaan tutkimusohjeita ja -vaatimuksia, mukaan lukien tutkimushoidon suun kautta antaminen.