Eine Studie zu Alpelisib und Fulvestrant zur Behandlung von Endometriumkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein fortgeschrittenes (FIGO 2014 Stadium III oder IV), persistierendes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom haben, das durch eine Operation oder Strahlentherapie wahrscheinlich nicht heilbar ist. Eine histologische Bestätigung einer wiederkehrenden Erkrankung ist erforderlich. Bei persistierender Erkrankung ist eine histologische Bestätigung der Grunderkrankung mit radiologischem Nachweis einer Progression erforderlich.

2. Bei den Patienten muss eine Endometrioid-Histologie (alle Grade zulässig) basierend auf einer Hysterektomie oder Biopsieprobe vorliegen und eine positive ER-Expression und eine onkogene PIK3CA-Mutation gemäß den unten aufgeführten Kriterien vorliegen.

   A. Zu den PIK3CA-Mutationen, die als onkogen gelten, gehören R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X oder G1049R. Die Liste der für die Einschreibung zulässigen onkogenen Mutationen kann erweitert werden, sobald weitere Informationen verfügbar sind.

   ich. Onkogene PIK3CA-Mutationen, die bei Tests identifiziert wurden, die von den unter https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs aufgeführten Labors durchgeführt wurden gelten für die Zwecke dieser Studie als bestätigt. ii. Onkogene PIK3CA-Mutationen, die durch andere Tests identifiziert wurden, müssen vor der Einschreibung durch die Studie bestätigt werden. b. Der Status des Östrogenrezeptors (ER) wird als positiv angesehen, wenn ≥1 % der Tumorzellen eine positive Kernfärbung durch Immunhistochemie aufweisen. Bei der Einschreibung muss ein Pathologiebericht vorgelegt werden, der den ER-Status dokumentiert.

   Standorte sind verpflichtet, Ergebnisse früherer MMR- und/oder MSI-Statustests in Medidata Rave zu melden, sofern verfügbar.

3. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Messbare Krankheiten werden durch RECIST Version 1.1 definiert. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss größer oder gleich 10 mm sein, wenn sie mittels CT, MRT oder Dickenmessung durch klinische Untersuchung gemessen wird; oder größer oder gleich 20 mm, gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Bei der Messung mittels CT oder MRT müssen die Lymphknoten in der kurzen Achse mindestens 15 mm groß sein.

   Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, um das Ansprechen auf dieses Protokoll gemäß RECIST 1.1 beurteilen zu können. Tumoren innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als „Nichtzielläsionen“ bezeichnet, es sei denn, ein Fortschreiten wird dokumentiert oder eine Biopsie wird durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.

4. Eine vorherige Chemotherapie im adjuvanten Setting für Stadium I, II oder III ist zulässig. Eine vorherige Radiochemotherapie bei einem Beckenrezidiv ist zulässig.

   Hinweis: Bei einer Erkrankung im Stadium IV ist keine vorherige Chemotherapie zulässig, es sei denn, der Patient hatte bei Abschluss der Chemotherapie keine Krankheitssymptome und hatte seit Abschluss der Chemotherapie mindestens sechs Monate progressionsfreies Überleben.

   Unabhängig von den Umständen ist nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie (einschließlich Chemo-Strahlentherapie) zulässig.

   Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Aufnahme von den akuten Auswirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤ 1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und dem Beginn der Therapie ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich.

   Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Auswirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen Ende der Strahlentherapie und Beginn der Therapie ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

5. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
6. Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 haben.

7. Die Patienten müssen über eine angemessene Glukosekontrolle gemäß der folgenden Definition verfügen (beide Kriterien müssen erfüllt sein):

   • Nüchternblutzucker (FBG) ≤140/dl (7,7 mmol/l) UND
   • Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert. HINWEIS: Institutionelle/Labor-Obergrenze des Normalwerts = ULN. Institutionelle/Labor-Untergrenze des Normalwerts = LLN

   Knochenmarkfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1500/mcl
   • Blutplättchen größer oder gleich 100.000 Zellen/mcl
   • Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dl (Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinspiegel zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

   Nierenfunktion:

   • Kreatinin-Clearance ≥ 35 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel

   Pankreasfunktion:

   • Nüchternserumamylase ≤ 2 × ULN
   • Nüchtern-Serumlipase ≤ ULN

   Leberfunktion:

   • Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ dem 2-fachen des ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig).
   • ALT (Alaninaminotransferase) und AST (Aspartataminotransferase) kleiner oder gleich 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN
   • Albumin größer oder gleich 2,8 g/dl
9. Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen unterzeichnet haben.
10. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und während der Studienbehandlung und für 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehört die Kombination einer der folgenden Methoden (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmittel sind verboten):

• Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS);
• Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
• Völlige Abstinenz oder;
• Sterilisation von Mann und Frau. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn bei ihnen seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor einen PIK3CA-, PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitor erhalten haben.
2. Patienten mit klarzelligem, serösem Karzinosarkom, Endometriumkarzinom mit gemischter Histologie oder Uterussarkom.
3. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Alpelisib oder Fulvestrant oder einem ihrer sonstigen Bestandteile.
4. Patienten, die zuvor eine Hormontherapie gegen Endometriumkarzinom erhalten haben.
5. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation und/oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt.
6. Teilnehmer mit einer gesicherten Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder unkontrolliertem Typ II (basierend auf Nüchternblutzucker [FBG] und HämoglobinA1c [HbA1c], siehe EINSCHLUSSKRITERIUM 7)
7. Patienten mit gleichzeitiger invasiver Malignität oder anderen invasiven Malignitäten in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, werden ausgeschlossen, wenn innerhalb der letzten fünf Jahre Hinweise auf das Vorliegen einer anderen Malignität vorliegen. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung dieses Protokoll kontraindiziert.
8. Patienten mit einer aktiven bakteriellen Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika benötigt), einer Pilzinfektion oder einer nachweisbaren Virusinfektion (z. B. bekannter HIV-Positivität) oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C [z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen positiv]). Für die Einschreibung ist kein Screening erforderlich.
9. Patienten mit schwerwiegenden Vorerkrankungen, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (zum Beispiel: interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, schwere Ruhedyspnoe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, schwere Nierenfunktionsstörung (d. h. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min), größere chirurgische Resektionen des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder vorbestehender chronischer Zustand, der zu Durchfall vom Grad 2 oder höher bei Studienbeginn führt).

10. Patienten mit bekannter Herzerkrankung in der Vorgeschichte. Das beinhaltet:

    • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Wert über 150 mm Hg oder diastolischer Wert über 90 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente
    • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
    • Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
    • Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern, vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades ohne eingesetzten Herzschrittmacher) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern. Dies gilt nicht für asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter Kammerfrequenz.
    • Langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder Fridericia-QT-Korrekturformel (QTcF) > 470 ms beim Screening.
    • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Termin der Studientherapie.
    • Synkope kardiovaskulärer Ätiologie,
    • Plötzlichen Herzstillstand.

11. Der Teilnehmer erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Behandlung nicht abgesetzt werden:

    • Starke CYP3A4-Induktoren
    • Inhibitoren von BCRP.
12. Patienten, die schwanger sind oder stillen.

13. Patienten mit bekannten Metastasen im Zentralnervensystem, die zuvor nicht behandelt wurden und die folgenden drei Kriterien für die Teilnahme an der Studie nicht erfüllen:

    • Abgeschlossene vorherige Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) für ZNS-Metastasen ≥ 28 Tage vor Studienbeginn und
    • Der ZNS-Tumor ist zum Zeitpunkt des Screenings klinisch stabil und
    • Der Teilnehmer erhält keine Steroide und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
14. Patienten mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente erheblich beeinträchtigen kann (d. h. Magengeschwür; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall; Malabsorptionssyndrom; klinische Anzeichen und Symptome einer Magen-Darm-Obstruktion; und/oder Patienten, die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen).
15. Patienten, die innerhalb einer Woche nach Beginn der Alpelisib-Behandlung und während der Studie abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten möchten. Patienten sollten außerdem engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG<-Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
16. Patienten mit aktiven Blutungen oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutungsstörung oder Koagulopathie.
17. Patienten, die derzeit an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben, und zwar innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
18. Der Patient ist nicht in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich der oralen Verabreichung des Studienmedikaments.