Studie Alpelisibu a Fulvestrantu k léčbě rakoviny endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientka musí mít pokročilý (FIGO 2014 stadium III nebo IV), perzistentní nebo recidivující karcinom endometria, který pravděpodobně nebude léčitelný chirurgicky nebo radioterapií. Je nutné histologické potvrzení recidivujícího onemocnění. U případů přetrvávajícího onemocnění je nutné histologické potvrzení primárního onemocnění s radiologickým důkazem progrese.

2. Pacientky musí mít endometrioidní histologii (všechny povolené stupně) založenou na hysterektomii nebo bioptickém vzorku a musí mít pozitivní expresi ER a onkogenní mutaci PIK3CA podle níže uvedených kritérií.

   A. Mutace PIK3CA považované za onkogenní zahrnují R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X nebo G1049R. Seznam onkogenních mutací přijatelných pro zařazení může být rozšířen, jakmile budou k dispozici další informace.

   i. Onkogenní mutace PIK3CA identifikované v testech provedených laboratořemi uvedenými na https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs budou považovány za potvrzené pro účely této studie ii. Onkogenní mutace PIK3CA identifikované jinými testy bude muset být před zařazením do studie potvrzena. Stav estrogenového receptoru (ER) bude považován za pozitivní, pokud ≥1 % nádorových buněk prokáže pozitivní jaderné barvení imunohistochemicky. Při zápisu musí být předložena zpráva o patologii dokumentující stav ER.

   Stránky jsou povinny hlásit výsledky předchozího testování stavu MMR a/nebo MSI v Medidata Rave, pokud je k dispozici.

3. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno v RECIST verze 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být větší nebo rovna 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo větší nebo rovné 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být větší nebo rovné 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.

   Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST 1.1. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.

4. Předchozí chemoterapie v adjuvantní léčbě pro stadium I, II nebo III je povolena. Předchozí chemoradioterapie pro pánevní recidivu je povolena.

   Poznámka: Žádná předchozí chemoterapie v rámci onemocnění stadia IV není povolena, pokud pacient nebyl po dokončení chemoterapie bez známek onemocnění a neměl od dokončení chemoterapie alespoň šest měsíců přežití bez progrese.

   Bez ohledu na okolnosti není povolen více než jeden předchozí režim chemoterapie (včetně chemo-radioterapie).

   Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, se před zařazením do studie museli zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a zahájením léčby je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.

   Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a zahájením léčby je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

5. Pacient musí být schopen polykat perorální léky.
6. Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG 0 až 1.

7. Pacienti musí mít adekvátní kontrolu glukózy, jak je definováno níže (musí být splněna obě kritéria):

   • Glukóza nalačno (FBG) ≤140/dl (7,7 mmol/L) A
   • Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže POZNÁMKA: Institucionální/laboratorní horní hranice normálu = ULN Institucionální/laboratorní dolní hranice normálu = LLN

   Funkce kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1500/mcl
   • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000 buněk/mcl
   • Hemoglobin vyšší nebo roven 8 g/dl (Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů).

   Funkce ledvin:

   • Clearance kreatininu ≥ 35 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

   Funkce slinivky:

   • Sérová amyláza nalačno ≤ 2 × ULN
   • Sérová lipáza nalačno ≤ ULN

   Funkce jater:

   • Bilirubin nižší nebo rovný 1,5 x ULN (povoleni jsou pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích).
   • ALT (alaninaminotransferáza) a AST (aspartátaminotransferáza) menší nebo rovno 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN
   • Albumin vyšší nebo rovný 2,8 g/dl
9. Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
10. Pacienti musí být starší 18 let.
11. Pacientky ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru a během studijní léčby a 8 týdnů po jejím ukončení musí používat vysoce účinnou formu antikoncepce.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří kombinace některého z následujících (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce je zakázána:

• Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
• Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
• Úplná abstinence nebo;
• Mužská/ženská sterilizace. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve dostávali jakýkoli inhibitor PIK3CA, PI3K, mTOR nebo AKT.
2. Pacientky se světlobuněčným, serózním, karcinosarkomem, smíšeným histologickým karcinomem endometria nebo sarkomy dělohy.
3. Známá intolerance nebo přecitlivělost na alpelisib nebo fulvestrant nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
4. Pacientky, které dříve dostávaly hormonální léčbu rakoviny endometria.
5. Účastník prodělal rozsáhlou operaci během 14 dnů před zahájením studie a/nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.
6. Účastník se stanovenou diagnózou diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaného typu II (na základě glykémie nalačno [FBG] a hemoglobinu A1c [HbA1c], viz KRITÉRIUM ZAHRNUTÍ 7)
7. Pacienti se současnou invazivní malignitou nebo s jinými invazivními malignitami v anamnéze, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, jsou vyloučeni, pokud existují důkazy o přítomnosti jiné malignity během posledních pěti let. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny tento protokol kontraindikuje.
8. Pacienti s aktivní bakteriální infekcí (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby, plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida) B povrchový antigen pozitivní]). Pro zápis není vyžadován screening.
9. Pacienti se závažným již existujícím zdravotním stavem (stavy), který by vylučoval účast v této studii (například: intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, těžká klidová dušnost nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin (tj. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min), anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo preexistující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).

10. Pacienti se známou anamnézou srdečního onemocnění. To zahrnuje:

    • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická vyšší než 150 mm Hg nebo diastolická vyšší než 90 mm Hg navzdory antihypertenzním lékům
    • Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, symptomatická perikarditida nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před registrací.
    • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
    • Anamnéza klinicky významných srdečních arytmií (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace, úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně bez zavedeného kardiostimulátoru) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky. To nezahrnuje asymptomatickou fibrilaci síní s řízenou komorovou frekvencí.
    • Syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo Fridericia QT korekční vzorec (QTcF) > 470 ms při screeningu.
    • Cévní mozková příhoda (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před prvním datem studijní terapie.
    • Synkopa kardiovaskulární etiologie,
    • Náhlá zástava srdce.

11. Účastník v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením léčby:

    • Silné induktory CYP3A4
    • Inhibitory BCRP.
12. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.

13. Pacienti se známými metastázami centrálního nervového systému, kteří nebyli dříve léčeni a nesplňují následující 3 kritéria, aby byli způsobilí pro studii:

    • Dokončená předchozí léčba (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) pro metastázy do CNS ≥ 28 dní před začátkem vstupu do studie a
    • Nádor CNS je v době screeningu klinicky stabilní a
    • Účastník nedostává steroidy a/nebo enzymy indukující antiepileptické léky na mozkové metastázy.
14. Pacienti s poruchou gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (tj. ulcerózní onemocnění; nekontrolovaná nevolnost, zvracení a/nebo průjem; malabsorpční syndrom; klinické příznaky a symptomy gastrointestinální obstrukce; a/nebo pacientů, kteří vyžadují parenterální hydrataci a/nebo výživu).
15. Pacienti, kteří plánují dostávat živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení léčby alpelisibem a během studie. Pacienti by se také měli vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG< žluté zimnici, planým neštovicím a TY21a tyfu.
16. Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha nebo koagulopatie.
17. Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 30 dnů před podáním dávky nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
18. Pacient není schopen porozumět a dodržovat studijní pokyny a požadavky, včetně perorálního podávání studijní léčby.