Uno studio su Alpelisib e Fulvestrant per il trattamento del cancro dell'endometrio

Criterio di inclusione:

1. La paziente deve avere un carcinoma endometriale avanzato (FIGO 2014 Stadio III o IV), persistente o ricorrente, che non è probabilmente curabile mediante intervento chirurgico o radioterapia. È richiesta la conferma istologica della malattia ricorrente. Per i casi di malattia persistente, è richiesta la conferma istologica della malattia primaria con evidenza radiologica di progressione.

2. I pazienti devono avere un'istologia endometrioide (tutti i gradi consentiti) basata su campione di isterectomia o biopsia e avere un'espressione positiva di ER e mutazione oncogenica PIK3CA secondo i criteri seguenti.

   UN. Le mutazioni PIK3CA considerate oncogeniche includono R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X o G1049R. L'elenco delle mutazioni oncogeniche accettabili per l'arruolamento può essere ampliato non appena saranno disponibili ulteriori informazioni.

   io. Mutazioni PIK3CA oncogeniche identificate sui test eseguiti dai laboratori elencati su https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs saranno considerati confermati ai fini del presente studio ii. Le mutazioni oncogeniche di PIK3CA identificate da altri test dovranno essere confermate dallo studio prima dell'arruolamento b. Lo stato del recettore degli estrogeni (ER) sarà considerato positivo se ≥1% delle cellule tumorali dimostra una colorazione nucleare positiva mediante immunoistochimica. Il referto patologico che documenta lo stato di pronto soccorso deve essere fornito al momento dell'arruolamento.

   I siti sono tenuti a riportare i risultati dei precedenti test di stato MMR e/o MSI in Medidata Rave, se disponibili.

3. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST versione 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm quando misurata mediante TC, risonanza magnetica o misurazione con calibro mediante esame clinico; o maggiore o uguale a 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.

   I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST 1.1. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.

4. È consentita una precedente chemioterapia in ambito adiuvante per gli stadi I, II o III. È consentita una precedente chemioradioterapia per una recidiva pelvica.

   Nota: non è consentita alcuna precedente chemioterapia nel contesto della malattia in stadio IV a meno che il paziente non fosse senza evidenza di malattia al completamento della chemioterapia e avesse almeno sei mesi di sopravvivenza libera da progressione dal completamento della chemioterapia.

   Indipendentemente dalle circostanze, non è consentito più di un precedente regime chemioterapico (compresa la chemio-radioterapia).

   I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima dell'arruolamento. È necessario un periodo di sospensione di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e l'inizio della terapia.

   I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È necessario un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e l'inizio della terapia.

5. Il paziente deve essere in grado di deglutire farmaci per via orale.
6. Il paziente deve avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 1.

7. I pazienti devono avere un adeguato controllo del glucosio come definito da quanto segue (devono essere soddisfatti entrambi i criteri):

   • Glicemia a digiuno (FBG) ≤140/dL (7,7mmol/L) E
   • Emoglobina A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito NOTA: Limite superiore normale istituzionale/laboratorio = ULN Limite inferiore normale istituzionale/laboratorio = LLN

   Funzione del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mcl
   • Piastrine maggiori o uguali a 100.000 cellule/mcl
   • Emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dL (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti).

   Funzione renale:

   • Clearance della creatinina ≥ 35 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

   Funzione pancreatica:

   • Amilasi sierica a digiuno ≤ 2 × ULN
   • Lipasi sierica a digiuno ≤ ULN

   Funzione epatica:

   • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali).
   • ALT (alanina aminotransferasi) e AST (aspartato aminotransferasi) inferiori o uguali a 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN
   • Albumina maggiore o uguale a 2,8 g/dL
9. I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
10. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
11. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma di contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di uno qualsiasi dei seguenti (i contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati sono proibiti):

• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
• Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
• Astinenza totale o;
• Sterilizzazione maschio/femmina. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi inibitore di PIK3CA, PI3K, mTOR o AKT.
2. Pazienti con carcinoma endometriale a cellule chiare, sieroso, carcinosarcoma, istologia mista o sarcomi uterini.
3. Intolleranza o ipersensibilità nota ad alpelisib o fulvestrant o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia ormonale per il cancro dell'endometrio.
5. - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e/o non si è ripreso dai principali effetti collaterali.
6. Partecipante con una diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato (basato sulla glicemia a digiuno [FBG] e sull'emoglobina A1c [HbA1c], vedere CRITERIO DI INCLUSIONE 7)
7. I pazienti con tumore maligno invasivo concomitante o una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi cinque anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento del cancro controindica questo protocollo.
8. Pazienti con infezione batterica attiva (che richiedono antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio, infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite Antigene di superficie B positivo]). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
9. Pazienti con una o più gravi condizioni mediche preesistenti che precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio: malattia polmonare interstiziale o polmonite, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale (es. clearance della creatinina stimata <30 ml/min), anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale).

10. Pazienti con una storia nota di malattia cardiaca. Ciò comprende:

    • Ipertensione non controllata, definita come sistolica superiore a 150 mm Hg o diastolica superiore a 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi
    • Infarto miocardico, angina instabile, pericardite sintomatica o innesto di bypass coronarico (CABG) entro 6 mesi prima della registrazione.
    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
    • Storia di aritmie cardiache clinicamente significative (es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado senza pacemaker inserito) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci. Ciò non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
    • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita o formula di correzione del QT di Fridericia (QTcF) > 470 msec allo screening.
    • Accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima della prima data della terapia in studio.
    • Sincope di eziologia cardiovascolare,
    • Arresto cardiaco improvviso.

11. Il partecipante sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

    • Forti induttori del CYP3A4
    • Inibitori di BCRP.
12. Pazienti in gravidanza o in allattamento.

13. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale non trattate in precedenza e che non soddisfano i seguenti 3 criteri per essere ammessi allo studio:

    • Terapia precedente completata (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) per metastasi del SNC ≥ 28 giorni prima dell'inizio dell'ingresso nello studio e
    • Il tumore del SNC è clinicamente stabile al momento dello screening e
    • - Il partecipante non sta ricevendo steroidi e/o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per le metastasi cerebrali.
14. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possono alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattia ulcerosa; nausea incontrollata, vomito e/o diarrea; sindrome da malassorbimento; segni e sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale; e/o pazienti che necessitano di idratazione e/o nutrizione parenterale).
15. Pazienti che intendono ricevere vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di alpelisib e durante lo studio. I pazienti dovrebbero anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG < febbre gialla, varicella e tifo TY21a.
16. Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento come disturbi emorragici noti o coagulopatia.
17. Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la somministrazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
18. Il paziente non è in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti dello studio, inclusa la somministrazione orale del trattamento in studio.