Исследование алпелисиба и фулвестранта для лечения рака эндометрия

Критерии включения:

1. У пациента должна быть прогрессирующая (стадия III или IV по FIGO 2014), персистирующая или рецидивирующая карцинома эндометрия, которая вряд ли поддается излечению хирургическим путем или лучевой терапией. Требуется гистологическое подтверждение рецидива заболевания. В случаях персистирующего заболевания требуется гистологическое подтверждение первичного заболевания с рентгенологическими признаками прогрессирования.

2. Пациенты должны иметь эндометриоидную гистологию (допускаются все степени) на основе гистерэктомии или образца биопсии и иметь положительную экспрессию ER и онкогенную мутацию PIK3CA в соответствии с критериями, указанными ниже.

   а. Мутации PIK3CA, считающиеся онкогенными, включают R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X или G1049R. Список онкогенных мутаций, приемлемых для включения, может быть расширен по мере поступления дополнительной информации.

   я. Онкогенные мутации PIK3CA, выявленные в ходе тестов, проведенных в лабораториях, перечисленных на https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs. будет считаться подтвержденным для целей настоящего исследования ii. Онкогенные мутации PIK3CA, выявленные другими тестами, должны быть подтверждены исследованием до включения в исследование. b. Статус рецептора эстрогена (ER) будет считаться положительным, если ≥1% опухолевых клеток демонстрируют положительное окрашивание ядер с помощью иммуногистохимии. Отчет о патологии, документирующий статус ER, должен быть предоставлен при регистрации.

   Сайты должны сообщать о результатах предыдущего тестирования статуса MMR и/или MSI в Medidata Rave, если таковые имеются.

3. У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST версии 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое поражение должно быть больше или равно 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании; или больше или равно 20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть больше или равны 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.

   Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено в RECIST 1.1. Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.

4. Допускается предварительная химиотерапия в качестве адъювантной терапии на стадии I, II или III. Предварительная химиолучевая терапия при тазовом рецидиве разрешена.

   Примечание. Никакая предшествующая химиотерапия в условиях стадии заболевания IV не допускается, за исключением случаев, когда у пациента отсутствовали признаки заболевания на момент завершения химиотерапии и имелась по крайней мере шестимесячная выживаемость без прогрессирования после завершения химиотерапии.

   Независимо от обстоятельств, допускается не более одного предшествующего режима химиотерапии (включая химиолучевую терапию).

   Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени до включения в исследование. Между последней дозой химиотерапии и началом терапии требуется период вымывания не менее 21 дня.

   Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и началом терапии требуется период вымывания не менее 14 дней.

5. Пациент должен иметь возможность проглатывать пероральные препараты.
6. У пациента должен быть рабочий статус ECOG от 0 до 1.

7. Пациенты должны иметь адекватный контроль уровня глюкозы в соответствии со следующими критериями (оба критерия должны быть соблюдены):

   • Уровень глюкозы в крови натощак (FBG) ≤140/дл (7,7 ммоль/л) И
   • Гемоглобин A1c (HbA1c) ≤6,4%

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже. ПРИМЕЧАНИЕ: Верхний предел нормы в учреждении/лаборатории = ВГН Нижний предел нормы в учреждении/лаборатории = НГН

   Функция костного мозга:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл
   • Тромбоциты больше или равны 100 000 клеток/мкл
   • Гемоглобин больше или равен 8 г/дл (Пациенты могут получить переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после переливания эритроцитов).

   Почечная функция:

   • Клиренс креатинина ≥ 35 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

   Функция поджелудочной железы:

   • Амилаза сыворотки натощак ≤ 2 × ВГН
   • Липаза сыворотки натощак ≤ ВГН

   Функция печени:

   • Билирубин меньше или равен 1,5 x ULN (допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2 x ULN и прямым билирубином в пределах нормы).
   • ALT (аланинаминотрансфераза) и AST (аспартатаминотрансфераза) меньше или равны 3 x ULN
   • Щелочная фосфатаза меньше или равна 2,5 x ULN
   • Альбумин больше или равен 2,8 г/дл
9. Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
10. Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
11. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и практиковать высокоэффективную форму контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любого из следующего (пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы запрещены):

• Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС);
• Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием;
• Полное воздержание или;
• Мужская/женская стерилизация. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые ранее получали какой-либо ингибитор PIK3CA, PI3K, mTOR или AKT.
2. Пациенты со светлоклеточным, серозным, карциносаркомой, раком эндометрия со смешанной гистологией или саркомой матки.
3. Известная непереносимость или повышенная чувствительность к алпелисибу или фулвестранту или любому из их вспомогательных веществ.
4. Пациентки, ранее получавшие гормональную терапию по поводу рака эндометрия.
5. Участник перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения и/или не оправился от серьезных побочных эффектов.
6. Участник с установленным диагнозом сахарного диабета I типа или неконтролируемого диабета II типа (на основе уровня глюкозы в крови натощак [FBG] и гемоглобина A1c [HbA1c], см. КРИТЕРИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ 7)
7. Пациенты с сопутствующим инвазивным злокачественным новообразованием или наличием в анамнезе других инвазивных злокачественных новообразований, за исключением немеланомного рака кожи, исключаются, если имеются какие-либо признаки наличия других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этим протоколом.
8. Пациенты с активной бактериальной инфекцией (требующей внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения, грибковой инфекцией или обнаруживаемой вирусной инфекцией (например, с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или с известным активным гепатитом В или С [например, гепатитом Положительный поверхностный антиген B]). Для поступления скрининг не требуется.
9. Пациенты с ранее существовавшим серьезным заболеванием (состояниями), которые исключают участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких или пневмонит, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность (т. расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин), обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или язвенный колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).

10. Пациенты с известным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний. Это включает в себя:

    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое давление выше 150 мм рт. ст. или диастолическое выше 90 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов.
    • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматический перикардит или коронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до регистрации.
    • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • История клинически значимых сердечных аритмий (т.е. желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II и третьей степени без кардиостимулятора) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. Это не включает бессимптомную фибрилляцию предсердий с контролируемой частотой желудочков.
    • Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или формула коррекции интервала QT Фридериции (QTcF) > 470 мс при скрининге.
    • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС, инсульт), транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 мес до первого дня начала исследуемой терапии.
    • обмороки сердечно-сосудистой этиологии,
    • Внезапная остановка сердца.

11. Участник в настоящее время получает любое из следующих лекарств и не может быть прекращено за 7 дней до начала лечения:

    • Сильные индукторы CYP3A4
    • Ингибиторы BCRP.
12. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.

13. Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему, ранее не получавшие лечения и не соответствующие следующим 3 критериям для участия в исследовании:

    • Завершенная предыдущая терапия (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) по поводу метастазов в ЦНС ≥ 28 дней до начала исследования и
    • Опухоль ЦНС клинически стабильна на момент скрининга и
    • Участник не получает стероиды и/или фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты для лечения метастазов в головной мозг.
14. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечным заболеванием, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (т. язвенная болезнь; неконтролируемая тошнота, рвота и/или диарея; синдром мальабсорбции; клинические признаки и симптомы желудочно-кишечной непроходимости; и/или пациентов, которым требуется парентеральная гидратация и/или питание).
15. Пациенты, которые планируют получить живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема алпелисиба и во время исследования. Пациентам также следует избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, вакцины против желтой лихорадки БЦЖ<, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
16. Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями, сопряженными с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови или коагулопатия.
17. Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней до введения дозы или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
18. Пациент не в состоянии понять и соблюдать инструкции и требования исследования, включая пероральное введение исследуемого препарата.