En studie av Alpelisib og Fulvestrant for å behandle endometriekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha avansert (FIGO 2014 Stage III eller IV), vedvarende eller tilbakevendende endometriekarsinom, som sannsynligvis ikke kan helbredes ved kirurgi eller strålebehandling. Histologisk bekreftelse av tilbakevendende sykdom er nødvendig. For tilfeller av vedvarende sykdom kreves histologisk bekreftelse av primærsykdommen med røntgenologiske tegn på progresjon.

2. Pasienter må ha endometrioid histologi (alle grader tillatt) basert på hysterektomi eller biopsiprøve og ha positivt uttrykk for ER og onkogen PIK3CA-mutasjon i henhold til kriteriene nedenfor.

   en. PIK3CA-mutasjoner som anses som onkogene inkluderer R88Q, N345K, C420R, E542K, E545X, Q546X, M1043I, H1047X eller G1049R. Listen over onkogene mutasjoner som er akseptable for registrering kan utvides etter hvert som ytterligere informasjon blir tilgjengelig.

   Jeg. Onkogene PIK3CA-mutasjoner identifisert på tester utført av laboratoriene som er oppført på https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131-designated-labs vil bli ansett som bekreftet i denne studiens formål ii. Onkogene PIK3CA-mutasjoner identifisert av andre tester må bekreftes av studien før påmelding b. Østrogenreseptor (ER) status vil bli ansett som positiv hvis ≥1 % av tumorcellene viser positiv nukleær farging ved immunhistokjemi. Patologirapport som dokumenterer akuttmottaksstatus må leveres ved påmelding.

   Nettsteder er pålagt å rapportere resultater fra tidligere MMR- og/eller MSI-statustesting i Medidata Rave hvis tilgjengelig.

3. Alle pasienter skal ha målbar sykdom. Målbar sykdom er definert av RECIST versjon 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres). Hver lesjon må være større enn eller lik 10 mm når den måles ved CT-, MR- eller kalipermåling ved klinisk undersøkelse; eller større enn eller lik 20 mm målt ved røntgen av thorax. Lymfeknuter må være større enn eller lik 15 mm i kort akse når de måles med CT eller MR.

   Pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons på denne protokollen som definert av RECIST 1.1. Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert eller en biopsi oppnås for å bekrefte persistens minst 90 dager etter fullført strålebehandling.

4. Forutgående kjemoterapi i adjuvant setting for trinn I, II eller III er tillatt. Forutgående kjemoradioterapi for tilbakefall av bekkenet er tillatt.

   Merk: Ingen tidligere kjemoterapi ved sykdom i stadium IV er tillatt med mindre pasienten var uten tegn på sykdom ved fullføring av kjemoterapi og hadde minst seks måneders progresjonsfri overlevelse siden fullført kjemoterapi.

   Uavhengig av omstendigheter er ikke mer enn ett tidligere kjemoterapiregime (inkludert kjemo-strålebehandling) tillatt.

   Pasienter som har mottatt tidligere kjemoterapi må ha blitt friske (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før innrullering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og behandlingsstart.

   Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og behandlingsstart.

5. Pasienten må kunne svelge orale medisiner.
6. Pasienten må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1.

7. Pasienter må ha tilstrekkelig glukosekontroll som definert av følgende (begge kriteriene må oppfylles):

   • Fastende blodsukker (FBG) ≤140/dL (7,7 mmol/L) OG
   • Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤6,4 %

8. Pasienter må ha adekvat organ- og margfunksjon som definert nedenfor MERK: Institusjonell/laboratorie øvre normalgrense = ULN Institusjonell/laboratorisk nedre normalgrense = LLN

   Benmargsfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mcl
   • Blodplater større enn eller lik 100 000 celler/mcl
   • Hemoglobin større enn eller lik 8 g/dL (pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjon).

   Nyrefunksjon:

   • Kreatininclearance ≥ 35 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel

   Bukspyttkjertelens funksjon:

   • Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Fastende serumlipase ≤ ULN

   Leverfunksjon:

   • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x ULN (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt).
   • ALAT (alaninaminotransferase) og AST (aspartataminotransferase) mindre enn eller lik 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2,5 x ULN
   • Albumin større enn eller lik 2,8 g/dL
9. Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.
10. Pasienter må være minst 18 år.
11. Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart og praktisere en svært effektiv prevensjonsform under studiebehandlingen og i 8 uker etter avsluttet behandling.

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av noen av følgende (orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler er forbudt:

• Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
• Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille;
• Total avholdenhet eller;
• Mann/kvinnelig sterilisering. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har mottatt PIK3CA-, PI3K-, mTOR- eller AKT-hemmere.
2. Pasienter med klarcellet, serøst, karsinosarkom, blandet histologisk endometriekreft eller livmorsarkom.
3. Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor alpelisib eller fulvestrant, eller noen av deres hjelpestoffer.
4. Pasienter som tidligere har fått hormonbehandling for endometriekreft.
5. Deltakeren har hatt en større operasjon innen 14 dager før studiebehandlingsstart og/eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger.
6. Deltaker med etablert diagnose diabetes mellitus type I eller ukontrollert type II (basert på fastende blodsukker [FBG] og HemoglobinA1c [HbA1c], se INKLUSJONSKRITERJON 7)
7. Pasienter med samtidig invasiv malignitet eller en historie med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, ekskluderes hvis det er tegn på at annen malignitet har vært tilstede i løpet av de siste fem årene. Pasienter er også ekskludert dersom deres tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollen.
8. Pasienter med aktiv bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved initiering av studiebehandling, soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus (HIV) positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigen positiv]). Screening er ikke nødvendig for påmelding.
9. Pasienter med en eller flere alvorlige medisinske tilstander som vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel: interstitiell lungesykdom eller pneumonitt, alvorlig dyspné i hvile eller som krever oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. estimert kreatininclearance <30 ml/min), historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).

10. Pasienter med en kjent historie med hjertesykdom. Dette inkluderer:

    • Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk større enn 150 mm Hg eller diastolisk høyere enn 90 mm Hg til tross for antihypertensive medisiner
    • Hjerteinfarkt, ustabil angina, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før registrering.
    • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer, komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk uten pacemaker på plass) eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimmer med kontrollert ventrikkelfrekvens.
    • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller Fridericia QT-korreksjonsformel (QTcF) > 470 msek ved screening.
    • Cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før første dato for studiebehandling.
    • Synkope av kardiovaskulær etiologi,
    • Plutselig hjertestans.

11. Deltakeren får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før starten av behandlingen:

    • Sterke CYP3A4-induktorer
    • Hemmere av BCRP.
12. Pasienter som er gravide eller ammer.

13. Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet som ikke tidligere er behandlet og som ikke oppfyller følgende 3 kriterier for å være kvalifisert for studien:

    • Fullført tidligere behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 28 dager før start av studiestart og
    • CNS-svulsten er klinisk stabil på tidspunktet for screening og
    • Deltakeren får ikke steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
14. Pasienter med nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som i betydelig grad kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene (dvs. ulcerøs sykdom; ukontrollert kvalme, oppkast og/eller diaré; malabsorpsjonssyndrom; kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal obstruksjon; og/eller pasienter som trenger parenteral hydrering og/eller ernæring).
15. Pasienter som planlegger å motta levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av alpelisib og under studien. Pasienter bør også unngå nærkontakt med andre som har fått levende svekkede vaksiner. Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG< gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
16. Pasienter med aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning som kjent blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
17. Pasienter som for øyeblikket er en del av eller har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før dosering, eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
18. Pasienten er ikke i stand til å forstå og overholde studieinstruksjoner og krav, inkludert oral administrering av studiebehandling.