Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du luspatercept chez les patients souffrant d'un syndrome myélodysplasique à faible risque. (LUSPLUS)

Critère d'intégration:

1. Le sujet est âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
2. Le sujet est capable de comprendre et de signer volontairement l'ICF avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.

3. Le sujet a documenté un diagnostic de SMD selon la classification de l'OMS qui répond à la classification IPSS-R [3] de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire, et ce qui suit :

   • Sidéroblastes en anneau (RS) ≥ 15 % des précurseurs érythroïdes dans la moelle osseuse ou ≥ 5 % si la mutation SF3B1 est présente
   • Moins de 5 % de blastes dans la moelle osseuse
   • Numération des globules blancs (GB) du sang périphérique < 13 000/μL

4. Le sujet doit être l'un des suivants :

   • Réfractaire à un traitement antérieur par ESA : documentation de la non-réponse ou de la réponse qui n'a plus été maintenue au traitement antérieur contenant de l'ESA, soit en tant qu'agent unique, soit en association (par exemple avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]). Le régime ESA doit être soit :

     • Érythropoïétine humaine recombinante ≥ 40 000 UI/semaine pendant au moins 8 semaines (=doses) ou équivalent ; ou alors
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w pour au moins 4 doses ou équivalent
   • Intolérance à un traitement antérieur par ASE : documentation de l'arrêt d'un traitement antérieur contenant de l'ASE, soit en tant qu'agent unique, soit en association (par exemple avec le G-CSF), à tout moment après l'introduction en raison d'une intolérance ou d'un événement indésirable (EI)
   • ESA inéligible : faible probabilité de réponse à l'ASE sur la base d'un taux d'érythropoïétine sérique endogène (EPO) > 200 U/L pour les sujets qui n'ont pas été précédemment traités avec des ASE
   • Réfractaire à/rechute après un traitement antérieur à l'HMA1 : Échec du traitement/rechute après au moins six (azacitidine) ou quatre (décitabine) cycles de traitement de 4 semaines, sauf pour le SMD del(5q)
   • Réfractaire à/rechutant après un traitement antérieur par lénalidomide1 sauf pour le SMD del(5q)
5. En cas de traitement antérieur par des ASE ou du G-CSF/facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), les deux agents doivent être arrêtés ≥ 4 semaines avant la date de début du traitement avec le médicament expérimental (IMP) dans cette étude

6. Transfusions de globules rouges requises, documentées par les critères suivants :

   • Besoin moyen de transfusion de ≥ 2 unités/8 semaines de concentré de globules rouges confirmé pendant une période minimale de 16 semaines précédant immédiatement le début du traitement par IMP
   • Les taux d'hémoglobine (Hb) au moment ou dans les 7 jours précédant l'administration d'une transfusion de globules rouges doivent être ≤ 10,0 g/dL pour que la transfusion soit prise en compte dans le respect des critères d'éligibilité. Les transfusions de GR administrées lorsque les taux d'Hb sont > 10 g/dL et/ou les transfusions de GR administrées pour une intervention chirurgicale élective ne sont pas considérées comme une transfusion requise aux fins de répondre aux critères d'admissibilité
   • Aucune période consécutive de 56 jours sans transfusion de globules rouges au cours des 16 semaines précédant immédiatement le début du traitement par IMP
7. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2

8. Une femme en âge de procréer (FCBP) pour cette étude est définie comme une femme sexuellement mature qui : (1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou (2) n'est pas naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Un FCBP participant à l'étude doit :

   • Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer l'IMP (sauf si le test de grossesse de dépistage est effectué dans les 72 heures suivant le cycle 1 jour 1). Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement (EOT).
   • Si sexuellement actif, acceptez d'utiliser et soyez en mesure de vous conformer à une contraception très efficace** sans interruption, 5 semaines avant le début de l'IMP, pendant le traitement par IMP (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines après l'arrêt de l'IMP. ** La contraception hautement efficace est définie dans ce protocole comme suit (les informations figurent également dans la CIF) : Contraception hormonale (par ex. pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin, ligature des trompes ou partenaire ayant subi une vasectomie
9. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou un préservatif sans latex NON fabriqué à partir d'une membrane naturelle (animale) (par ex. polyuréthane), lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP lors de sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt de l'IMP, même s'il a subi une vasectomie réussie
10. Le sujet est disposé et capable de se conformer au calendrier de la visite d'étude et aux autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec des agents modificateurs de la maladie autres que HMA ou LEN pour un SMD sous-jacent
2. Précédemment traité avec le luspatercept ou le sotatercept
3. MDS secondaire, c'est-à-dire MDS dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une blessure chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies

4. Anémie cliniquement significative connue due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou saignement gastro-intestinal

   • La carence en fer doit être déterminée par le laboratoire local via une ferritine sérique ≤ 15 μg/L et des tests supplémentaires si cliniquement indiqués (par ex. saturation calculée de la transferrine [capacité de liaison fer/fer total ≤ 20 %] ou coloration par aspiration de moelle osseuse pour le fer)

5. Greffe allogénique ou autologue antérieure de cellules souches
6. Antécédents connus de diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

7. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 5 semaines précédant la première dose de l'IMP dans cette étude :

   • Agent ou traitement chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux
   • Corticostéroïde, sauf pour les sujets sous dose stable ou décroissante pendant ≥ 1 semaine avant la première dose d'IMP pour des affections médicales autres que le SMD ICT, sauf pour les sujets sous dose stable ou décroissante pendant au moins 8 semaines avant la première dose de LUTIN
   • D'autres facteurs de croissance hématopoïétiques des érythrocytes (par ex. interleukine [IL]-3)
   • Médicament ou dispositif expérimental, ou thérapie approuvée à des fins expérimentales. Si la demi-vie du médicament à l'étude précédent est connue, son utilisation dans les 5 fois la demi-vie avant la première dose d'IMP ou dans les 5 semaines, selon la plus longue des deux, est exclue
8. Hypertension non contrôlée, définie comme des élévations répétées de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement adéquat
9. Numération plaquettaire < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. Débit de filtration glomérulaire estimé ou clairance de la créatinine < 40 mL/min
11. Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≥ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN)

12. Bilirubine totale ≥ 2,0 × LSN

    • Des niveaux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs de RBC dans la moelle osseuse (c'est-à-dire érythropoïèse inefficace) ou en présence d'antécédents connus de syndrome de Gilbert
    • Les sujets sont exclus s'il existe des signes d'anémie hémolytique auto-immune se manifestant par un nombre de réticulocytes corrigé > 2 % avec un test de Coombs positif ou plus de 50 % de bilirubine indirecte

13. Antécédents de tumeurs malignes, autres que MDS, à moins que le sujet ne soit indemne de la maladie (y compris l'achèvement de tout traitement actif ou adjuvant pour une tumeur maligne antérieure) depuis ≥ 5 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    • Carcinome in situ du col de l'utérus
    • Carcinome in situ du sein
    • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique de la tumeur, des ganglions et des métastases)
14. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la première dose d'IMP. Les sujets doivent être complètement récupérés de toute intervention chirurgicale antérieure avant la première dose d'IMP
15. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou artérielle dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP
16. Femelles gestantes ou allaitantes
17. Infarctus du myocarde, angor non contrôlé, insuffisance cardiaque non contrôlée ou arythmie cardiaque non contrôlée, tel que déterminé par l'investigateur dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP. Les sujets avec une fraction d'éjection connue de ˂ 35 %, confirmée par une échocardiographie locale ou un balayage d'acquisition multigated (MUGA) effectué dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP, sont exclus
18. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, un traitement antiviral et/ou un autre traitement), virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, preuve connue d'hépatite infectieuse active B, et/ou preuve connue d'hépatite C active
19. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients de l'IMP
20. Le sujet est détenu sur ordre d'une autorité ou d'un tribunal
21. Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 3 derniers mois précédant la signature de l'ICF ou participation simultanée à d'autres études cliniques
22. Affiliation étroite avec l'investigateur (par exemple, un parent proche) ou des personnes travaillant sur le site de l'étude
23. Le sujet est un employé du sponsor ou une organisation de recherche sous contrat (CRO) impliquée
24. Critères qui, de l'avis de l'investigateur, excluent la participation pour des raisons scientifiques, pour des raisons de conformité ou pour des raisons de sécurité du sujet