Vurdering av effektivitet og sikkerhet av Luspatercept hos pasienter som lider av myelodysplastisk syndrom med lavere risiko. (LUSPLUS)

Inklusjonskriterier:

1. Emnet er 18 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF)
2. Emnet er i stand til å forstå og frivillig signere ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres

3. Forsøkspersonen har dokumentert diagnose av MDS i henhold til WHO-klassifiseringen som oppfyller IPSS-R-klassifiseringen[3] for sykdom med svært lav, lav eller middels risiko, og følgende:

   • Ringsideroblaster (RS) ≥ 15 % av erytroide forløpere i benmargen eller ≥ 5 % hvis SF3B1-mutasjon er tilstede
   • Mindre enn 5 % eksplosjoner i benmargen
   • Antall perifere hvite blodlegemer (WBC) < 13 000/μL

4. Emnet må være ett av følgende:

   • Refraktær overfor tidligere ESA-behandling: Dokumentasjon av manglende respons eller respons som ikke lenger ble opprettholdt på tidligere ESA-holdig regime, enten som enkeltmiddel eller i kombinasjon (f.eks. med granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF]). ESA-regimet må være enten:

     • Rekombinant humant erytropoietin ≥ 40 000 IE/uke i minst 8 uker (=doser) eller tilsvarende; eller
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w for minst 4 doser eller tilsvarende
   • Intolerant overfor tidligere ESA-behandling: Dokumentasjon på seponering av tidligere ESA-holdig regime, enten som enkeltmiddel eller i kombinasjon (f.eks. med G-CSF), når som helst etter introduksjon på grunn av intoleranse eller en bivirkning (AE)
   • ESA ikke kvalifisert: Lav sjanse for respons på ESA basert på endogent serum erytropoietin (EPO) nivå > 200 U/L for forsøkspersoner som ikke tidligere er behandlet med ESA
   • Refraktær mot-/tilbakefall etter tidligere HMA-behandling1: Behandlingssvikt/tilbakefall etter minst seks (azacitidin) eller fire (decitabin) 4-ukers behandlingssykluser bortsett fra del(5q) MDS
   • Refraktær mot-/tilbakefall etter tidligere lenalidomidbehandling1 bortsett fra del(5q) MDS
5. Hvis de tidligere er behandlet med ESA eller G-CSF/granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), må begge midlene seponeres ≥ 4 uker før datoen for oppstart av behandling med undersøkelsesmiddelet (IMP) i denne studien

6. Nødvendige RBC-transfusjoner, som dokumentert av følgende kriterier:

   • Gjennomsnittlig transfusjonsbehov på ≥ 2 enheter/8 uker med pakkede røde blodlegemer bekreftet i en minimumsperiode på 16 uker umiddelbart før behandlingsstart med IMP
   • Hemoglobin (Hb)-nivåer på tidspunktet for eller innen 7 dager før administrering av en RBC-transfusjon må være ≤ 10,0 g/dL for at transfusjonen skal telles mot å oppfylle kvalifikasjonskriteriene. RBC-transfusjoner administrert når Hb-nivåer er > 10 g/dL og/eller RBC-transfusjoner administrert for elektiv kirurgi, kvalifiserer ikke som en nødvendig transfusjon for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene
   • Ingen sammenhengende 56-dagers periode som er RBC-transfusjonsfri i løpet av de 16 ukene rett før oppstart av behandling med IMP
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum på 0, 1 eller 2

8. En kvinne i fertil alder (FCBP) for denne studien er definert som en seksuelt moden kvinne som: (1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller (2) ikke er naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). En FCBP som deltar i studien må:

   • Ha 2 negative graviditetstester som bekreftet av utrederen før start av IMP (med mindre screening av graviditetstesten er utført innen 72 timer etter syklus 1 dag 1). Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien og etter endt behandling (EOT).
   • Hvis seksuelt aktiv, godta å bruke, og være i stand til å overholde, svært effektiv prevensjon** uten avbrudd, 5 uker før oppstart av IMP, under behandling med IMP (inkludert doseavbrudd), og i 12 uker etter seponering av IMP. ** Svært effektiv prevensjon er definert i denne protokollen som følgende (informasjon vises også i ICF): Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller en partner med vasektomi
9. Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke et kondom, definert som et latekskondom for menn eller et nonlatex-kondom som IKKE er laget av naturlig (dyre) membran (f.eks. polyuretan), under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en FCBP mens han deltok i studien, under doseavbrudd og i minst 12 uker etter seponering av IMP, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi
10. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med andre sykdomsmodifiserende midler enn HMA eller LEN for underliggende MDS-sykdom
2. Tidligere behandlet med enten luspatercept eller sotatercept
3. Sekundær MDS, dvs. MDS som er kjent for å ha oppstått som følge av kjemisk skade eller behandling med kjemoterapi og/eller stråling for andre sykdommer

4. Kjent klinisk signifikant anemi på grunn av jern-, vitamin B12- eller folatmangel, eller autoimmun eller arvelig hemolytisk anemi, eller gastrointestinal blødning

   • Jernmangel skal bestemmes av lokalt laboratorium via serumferritin ≤ 15 μg/L og ytterligere testing hvis det er klinisk indisert (f.eks. beregnet transferrinmetning [jern/total jernbindingskapasitet ≤ 20 %] eller benmargsaspiratflekk for jern)

5. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon
6. Kjent historie med diagnose av akutt myeloid leukemi (AML)

7. Bruk av ett av følgende innen 5 uker før den første dosen av IMP i denne studien:

   • Antikreft cytotoksisk kjemoterapeutisk middel eller behandling
   • Kortikosteroid, unntatt for personer på en stabil eller avtagende dose i ≥ 1 uke før den første dosen av IMP for andre medisinske tilstander enn MDS ICT, unntatt for personer på en stabil eller avtagende dose i minst 8 uker før den første dosen av IMP
   • Andre RBC hematopoietiske vekstfaktorer (f. interleukin [IL]-3)
   • Undersøkende legemiddel eller utstyr, eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk. Hvis halveringstiden til det forrige studielegemidlet er kjent, er bruk av det innen 5 ganger halveringstiden før den første dosen av IMP eller innen 5 uker, avhengig av hva som er lengst, utelukket
8. Ukontrollert hypertensjon, definert som gjentatte økninger av diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg til tross for adekvat behandling
9. Blodplateantall < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet eller kreatininclearance < 40 ml/min
11. Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≥ 3,0 × øvre normalgrense (ULN)

12. Totalt bilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv RBC-forløperødeleggelse i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese) eller i nærvær av kjent historie med Gilbert-syndrom
    • Forsøkspersoner er ekskludert hvis det er tegn på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % indirekte bilirubin

13. Tidligere maligniteter, andre enn MDS, med mindre pasienten er fri for sykdommen (inkludert fullføring av aktiv eller adjuvant behandling for tidligere malignitet) i ≥ 5 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

    • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    • Karsinom in situ av livmorhalsen
    • Karsinom in situ i brystet
    • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av svulst, noder, metastase klinisk iscenesettelsessystem)
14. Større operasjon innen 8 uker før første dose IMP. Pasienter må være fullstendig restituert fra tidligere operasjoner før første dose IMP
15. Anamnese med slag, dyp venetrombose, lunge- eller arteriell emboli innen 6 måneder før første dose IMP
16. Gravide eller ammende kvinner
17. Hjerteinfarkt, ukontrollert angina, ukontrollert hjertesvikt eller ukontrollert hjertearytmi som bestemt av utrederen innen 6 måneder før den første dosen av IMP. Personer med en kjent ejeksjonsfraksjon på ˂ 35 %, bekreftet av en lokal ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) utført innen 6 måneder før den første dosen av IMP, er ekskludert
18. Ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling), kjent humant immunsviktvirus (HIV), kjent bevis på aktiv infeksiøs hepatitt B, og/eller kjente tegn på aktiv hepatitt C
19. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i IMP
20. Subjektet er i varetekt etter ordre fra en myndighet eller en domstol
21. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie innen de siste 3 månedene før signering av ICF eller samtidig deltakelse i andre kliniske studier
22. Nær tilknytning til etterforskeren (f.eks. en nær slektning) eller personer som arbeider på studiestedet
23. Emnet er en ansatt i sponsoren eller involvert kontraktsforskningsorganisasjon (CRO)
24. Kriterier som etter utrederens mening utelukker deltakelse av vitenskapelige grunner, av hensyn til samsvar eller av hensyn til forsøkspersonens sikkerhet