Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Luspatercept in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica a basso rischio. (LUSPLUS)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
2. Il soggetto è in grado di comprendere e firmare volontariamente l'ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio

3. Il soggetto ha una diagnosi documentata di MDS secondo la classificazione dell'OMS che soddisfa la classificazione IPSS-R[3] di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio e quanto segue:

   • Sideroblasti ad anello (RS) ≥ 15% dei precursori eritroidi nel midollo osseo o ≥ 5% se è presente la mutazione SF3B1
   • Meno del 5% di blasti nel midollo osseo
   • Conta dei globuli bianchi nel sangue periferico (WBC) < 13.000/μL

4. L'oggetto deve essere uno dei seguenti:

   • Refrattaria al precedente trattamento con ESA: documentazione di mancata risposta o risposta non più mantenuta al precedente regime contenente ESA, sia come agente singolo che in combinazione (ad es. con il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]). Il regime ESA deve essere:

     • Eritropoietina umana ricombinante ≥ 40.000 UI/settimana per almeno 8 settimane (= dosi) o equivalente; o
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w per almeno 4 dosi o equivalente
   • Intolleranza al precedente trattamento con ESA: documentazione dell'interruzione del precedente regime contenente ESA, sia come singolo agente che in combinazione (ad es. con G-CSF), in qualsiasi momento dopo l'introduzione a causa di intolleranza o di un evento avverso (AE)
   • ESA non ammissibile: bassa probabilità di risposta all'ESA sulla base del livello endogeno di eritropoietina sierica (EPO) > 200 U/L per i soggetti non precedentemente trattati con ESA
   • Refrattaria a/recidivante dopo un precedente trattamento con HMA1: fallimento/ricaduta del trattamento dopo almeno sei (azacitidina) o quattro (decitabina) cicli di trattamento di 4 settimane ad eccezione di del(5q) MDS
   • Refrattaria a/recidivante dopo precedente trattamento con lenalidomide1 eccetto per MDS del(5q).
5. Se precedentemente trattati con ESA o G-CSF/fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), entrambi gli agenti devono essere interrotti ≥ 4 settimane prima della data di inizio del trattamento con il medicinale sperimentale (IMP) in questo studio

6. Trasfusioni di RBC richieste, come documentato dai seguenti criteri:

   • Necessità media di trasfusioni di ≥ 2 unità/8 settimane di globuli rossi concentrati confermata per un periodo minimo di 16 settimane immediatamente prima dell'inizio del trattamento con IMP
   • I livelli di emoglobina (Hb) al momento o nei 7 giorni precedenti la somministrazione di una trasfusione di globuli rossi devono essere ≤ 10,0 g/dL affinché la trasfusione sia conteggiata ai fini del soddisfacimento dei criteri di ammissibilità. Le trasfusioni di RBC somministrate quando i livelli di Hb sono > 10 g/dL e/o le trasfusioni di RBC somministrate per chirurgia elettiva non si qualificano come trasfusioni necessarie ai fini del soddisfacimento dei criteri di ammissibilità
   • Nessun periodo consecutivo di 56 giorni senza trasfusioni di globuli rossi durante le 16 settimane immediatamente precedenti l'inizio del trattamento con IMP
7. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2

8. Una donna in età fertile (FCBP) per questo studio è definita come una donna sessualmente matura che: (1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o (2) non è naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Un FCBP che partecipa allo studio deve:

   • Avere 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare l'IMP (a meno che il test di gravidanza di screening non venga eseguito entro 72 ore dal Ciclo 1 Giorno 1). Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento (EOT).
   • Se sessualmente attivo, accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace** senza interruzione, 5 settimane prima di iniziare IMP, durante il trattamento con IMP (incluse le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione di IMP. ** La contraccezione altamente efficace è definita in questo protocollo come segue (le informazioni compaiono anche nell'ICF): contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube o un partner con una vasectomia
9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice NON fatto di membrana naturale (animale) (ad es. poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione dell'IMP, anche se ha subito con successo una vasectomia
10. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con agenti modificanti la malattia diversi da HMA o LEN per malattia MDS sottostante
2. Trattamento precedente con luspatercept o sotatercept
3. MDS secondario, cioè MDS che è noto per essere sorto come risultato di lesioni chimiche o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie

4. Anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale

   • Carenza di ferro da determinare dal laboratorio locale tramite ferritina sierica ≤ 15 μg/L e test aggiuntivi se clinicamente indicati (ad es. saturazione calcolata della transferrina [ferro/capacità di legame del ferro totale ≤ 20%] o colorazione del ferro con aspirato di midollo osseo)

5. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe
6. Storia nota di diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML)

7. Uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 5 settimane prima della prima dose dell'IMP in questo studio:

   • Agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale
   • Corticosteroidi, fatta eccezione per i soggetti trattati con una dose stabile o decrescente per ≥ 1 settimana prima della prima dose di IMP per condizioni mediche diverse da MDS ICT, fatta eccezione per i soggetti trattati con una dose stabile o decrescente per almeno 8 settimane prima della prima dose di IMP
   • Altri fattori di crescita ematopoietica dei globuli rossi (ad es. interleuchina [IL]-3)
   • Farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale. Se l'emivita del farmaco in studio precedente è nota, l'uso di esso entro 5 volte l'emivita prima della prima dose di IMP o entro 5 settimane, a seconda di quale sia il più lungo, è escluso
8. Ipertensione non controllata, definita come ripetuti aumenti della pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante un trattamento adeguato
9. Conta piastrinica < 30.000/μL (30 × 109/L)
10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata o clearance della creatinina < 40 ml/min
11. Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≥ 3,0 × limite superiore della norma (ULN)

12. Bilirubina totale ≥ 2,0 × ULN

    • Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (ad es. eritropoiesi inefficace) o in presenza di anamnesi nota di Sindrome di Gilbert
    • I soggetti sono esclusi se vi è evidenza di anemia emolitica autoimmune manifestata come una conta reticolocitaria corretta > 2% con test di Coombs positivo o oltre il 50% di bilirubina indiretta

13. Storia precedente di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia libero dalla malattia (incluso il completamento di qualsiasi trattamento attivo o adiuvante per precedente tumore maligno) da ≥ 5 anni. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    • Carcinoma in situ della cervice
    • Carcinoma in situ della mammella
    • Reperto istologico accidentale di carcinoma prostatico (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica del tumore, dei linfonodi e delle metastasi)
14. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima della prima dose di IMP. I soggetti devono essere completamente guariti da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima della prima dose di IMP
15. Storia di ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare o arteriosa nei 6 mesi precedenti la prima dose di IMP
16. Donne incinte o che allattano
17. Infarto miocardico, angina incontrollata, insufficienza cardiaca incontrollata o aritmia cardiaca incontrollata come determinato dallo sperimentatore entro 6 mesi prima della prima dose di IMP. Sono esclusi i soggetti con una frazione di eiezione nota di ˂ 35%, confermata da un'ecocardiografia locale o da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) eseguita entro 6 mesi prima della prima dose di IMP
18. Infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, evidenza nota di epatite infettiva attiva B, e/o evidenza nota di epatite attiva C
19. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nell'IMP
20. Il soggetto è in custodia per ordine di un'autorità o di un tribunale
21. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 3 mesi prima della firma dell'ICF o partecipazione simultanea ad altri studi clinici
22. Stretta affiliazione con lo sperimentatore (ad esempio un parente stretto) o con persone che lavorano nel sito dello studio
23. Il soggetto è un dipendente dello sponsor o dell'organizzazione di ricerca a contratto coinvolta (CRO)
24. Criteri che a giudizio dello sperimentatore precludono la partecipazione per motivi scientifici, per motivi di conformità o per motivi di sicurezza del soggetto