Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania luspaterceptu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym niskiego ryzyka. (LUSPLUS)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
2. Uczestnik jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem

3. Pacjent ma udokumentowaną diagnozę MDS zgodnie z klasyfikacją WHO, która spełnia klasyfikację IPSS-R[3] choroby o bardzo niskim, niskim lub pośrednim ryzyku oraz następujące:

   • Syderoblasty pierścieniowe (RS) ≥ 15% prekursorów erytroidalnych w szpiku kostnym lub ≥ 5% w przypadku obecności mutacji SF3B1
   • Mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym
   • Liczba białych krwinek we krwi obwodowej (WBC) < 13 000/μl

4. Temat musi być jednym z następujących:

   • Oporny na wcześniejsze leczenie ESA: udokumentowany brak odpowiedzi lub odpowiedź, która nie utrzymywała się na wcześniejszy schemat leczenia zawierający ESA, w monoterapii lub w skojarzeniu (np. z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]). Schemat ESA musi być:

     • Rekombinowana ludzka erytropoetyna ≥ 40 000 j.m./tydzień przez co najmniej 8 tygodni (=dawki) lub równoważne; lub
     • Darbepoetyna-α ≥ 500 μg co 3 tygodnie przez co najmniej 4 dawki lub ekwiwalent
   • Nietolerancja wcześniejszego leczenia ESA: Dokumentacja przerwania wcześniejszego schematu leczenia zawierającego ESA, jako pojedynczego środka lub w połączeniu (np. z G-CSF), w dowolnym momencie po wprowadzeniu z powodu nietolerancji lub zdarzenia niepożądanego (AE)
   • ESA nie kwalifikuje się: Niskie prawdopodobieństwo odpowiedzi na ESA na podstawie poziomu endogennej erytropoetyny w surowicy (EPO) > 200 U/l u pacjentów nieleczonych wcześniej ESA
   • Oporny na leczenie/nawrót po wcześniejszym leczeniu HMA1: niepowodzenie leczenia/nawrót po co najmniej sześciu (azacytydyna) lub czterech (decytabina) 4-tygodniowych cyklach leczenia z wyjątkiem del(5q) MDS
   • Oporny/nawracający po uprzednim leczeniu lenalidomidem1 z wyjątkiem del(5q) MDS
5. W przypadku wcześniejszego leczenia ESA lub G-CSF/czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), oba leki należy odstawić ≥ 4 tygodnie przed datą rozpoczęcia leczenia badanym produktem leczniczym (IMP) w tym badaniu

6. Wymagane transfuzje krwinek czerwonych, udokumentowane następującymi kryteriami:

   • Średnie zapotrzebowanie na transfuzję ≥ 2 jednostki/8 tygodni koncentratu KKCz potwierdzone przez okres co najmniej 16 tygodni bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie leczenia IMP
   • Poziom hemoglobiny (Hb) w czasie lub w ciągu 7 dni przed podaniem transfuzji krwinek czerwonych musi wynosić ≤ 10,0 g/dl, aby transfuzja została zaliczona na poczet spełnienia kryteriów kwalifikacji. Transfuzje krwinek czerwonych podawane, gdy poziom Hb wynosi > 10 g/dl i/lub transfuzje krwinek czerwonych podawane do planowej operacji nie kwalifikują się jako transfuzje wymagane w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji
   • Brak kolejnych 56-dniowych okresów wolnych od transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 16 tygodni bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia IMP
7. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

8. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) dla tego badania jest zdefiniowana jako dojrzała seksualnie kobieta, która: (1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub (2) nie jest naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy). FCBP biorący udział w badaniu musi:

   • Przed rozpoczęciem IMP należy wykonać 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza (chyba że przesiewowy test ciążowy zostanie wykonany w ciągu 72 godzin od dnia 1. cyklu 1). Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie trwania badania i po zakończeniu leczenia (EOT).
   • Jeśli jesteś aktywna seksualnie, zgódź się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji** i bądź w stanie przestrzegać jej bez przerwy, 5 tygodni przed rozpoczęciem IMP, podczas leczenia IMP (w tym przerwy w dawkowaniu) i przez 12 tygodni po odstawieniu IMP. ** Wysoce skuteczna antykoncepcja jest zdefiniowana w niniejszym protokole jako (informacje pojawiają się również w ICF): antykoncepcja hormonalna (np. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, krążek dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów lub partner po wazektomii
9. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy, zdefiniowanej jako męska prezerwatywa lateksowa lub prezerwatywa nielateksowa NIE wykonana z naturalnej (zwierzęcej) membrany (np. poliuretan), podczas kontaktów seksualnych z ciężarną kobietą lub FCBP podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu i przez co najmniej 12 tygodni po odstawieniu IMP, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię
10. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia czynnikami modyfikującymi przebieg choroby innymi niż HMA lub LEN w przypadku podstawowej choroby MDS
2. Wcześniej leczony luspaterceptem lub sotaterceptem
3. Wtórny MDS, tj. MDS, o którym wiadomo, że powstał w wyniku urazu chemicznego lub chemioterapii i/lub radioterapii innych chorób

4. Znana klinicznie istotna niedokrwistość spowodowana niedoborem żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, autoimmunologiczna lub dziedziczna niedokrwistość hemolityczna lub krwawienie z przewodu pokarmowego

   • Niedobór żelaza do ustalenia przez lokalne laboratorium na podstawie stężenia ferrytyny w surowicy ≤ 15 μg/l oraz dodatkowych badań, jeśli istnieją wskazania kliniczne (np. obliczone nasycenie transferyną [żelazo/całkowita zdolność wiązania żelaza ≤ 20%] lub barwienie aspiratu szpiku kostnego na obecność żelaza)

5. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych
6. Znana historia rozpoznania ostrej białaczki szpikowej (AML)

7. Stosowanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 5 tygodni przed pierwszą dawką IMP w tym badaniu:

   • Przeciwnowotworowy cytotoksyczny środek chemioterapeutyczny lub leczenie
   • Kortykosteroid, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez ≥ 1 tydzień przed pierwszą dawką IMP w przypadku schorzeń innych niż MDS ICT, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed pierwszą dawką CHOCHLIK
   • Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu krwinek czerwonych (np. interleukina [IL]-3)
   • Badany lek lub urządzenie albo zatwierdzona terapia do użytku eksperymentalnego. Jeśli znany jest okres półtrwania poprzedniego badanego leku, wyklucza się jego zastosowanie w okresie 5-krotnie krótszym niż okres półtrwania przed pierwszą dawką IMP lub w ciągu 5 tygodni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
8. Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako powtarzające się podwyższenie rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) ≥ 100 mmHg pomimo odpowiedniego leczenia
9. Liczba płytek krwi < 30 000/μl (30 × 109/l)
10. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego lub klirens kreatyniny < 40 ml/min
11. Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy ≥ 3,0 × górna granica normy (GGN)

12. Bilirubina całkowita ≥ 2,0 × GGN

    • Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać zniszczeniu aktywnych prekursorów czerwonych krwinek w szpiku kostnym (tj. nieskuteczna erytropoeza) lub w obecności znanej historii zespołu Gilberta
    • Pacjenci są wykluczeni, jeśli istnieją dowody na autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną objawiającą się skorygowaną liczbą retikulocytów > 2% z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub ponad 50% bilirubiny pośredniej

13. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż MDS, chyba że pacjent jest wolny od choroby (w tym ukończył jakiekolwiek aktywne lub uzupełniające leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego) przez ≥ 5 lat. Dozwolone są jednak osoby z następującą historią/współistniejącymi schorzeniami:

    • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    • Rak in situ szyjki macicy
    • Rak in situ piersi
    • Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu systemu oceny klinicznej guza, węzłów chłonnych, przerzutów)
14. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki IMP. Pacjenci muszą być całkowicie wyzdrowieni po wszelkich wcześniejszych operacjach przed podaniem pierwszej dawki IMP
15. Historia udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub tętniczej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
17. Zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowana niewydolność serca lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, określone przez badacza w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP. Osoby ze znaną frakcją wyrzutową ˂35%, potwierdzoną lokalną echokardiografią lub wielobramkowym skanem akwizycji (MUGA) wykonanym w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IMP, są wykluczone
18. Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia), znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), znane dowody aktywnego zakaźnego zapalenia wątroby B i/lub znane dowody aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C
19. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nadwrażliwości na rekombinowane białka lub substancje pomocnicze w IMP
20. Podmiot przebywa w areszcie na mocy nakazu władzy lub sądu
21. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podpisaniem umowy ICF lub równoczesny udział w innych badaniach klinicznych
22. Bliskie powiązania z badaczem (np. bliski krewny) lub osoby pracujące w ośrodku badawczym
23. Podmiot jest pracownikiem sponsora lub zaangażowanej organizacji zajmującej się badaniami kontraktowymi (CRO)
24. Kryteria, które w opinii badacza wykluczają udział z powodów naukowych, ze względu na zgodność lub ze względu na bezpieczeństwo uczestnika