Bedömning av effektivitet och säkerhet av Luspatercept hos patienter som lider av lägre risk för myelodysplastiskt syndrom. (LUSPLUS)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen är 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
2. Försökspersonen kan förstå och frivilligt underteckna ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs

3. Försökspersonen har dokumenterad diagnos av MDS enligt WHO-klassificering som uppfyller IPSS-R-klassificeringen[3] för sjukdomar med mycket låg, låg eller medelrisk, och följande:

   • Ringsideroblaster (RS) ≥ 15 % av erytroida prekursorer i benmärgen eller ≥ 5 % om SF3B1-mutation är närvarande
   • Mindre än 5 % blaster i benmärgen
   • Antal vita blodkroppar i perifert blod (WBC) < 13 000/μL

4. Ämnet måste vara något av följande:

   • Refraktär mot tidigare ESA-behandling: Dokumentation av uteblivet svar eller svar som inte längre upprätthölls på tidigare ESA-innehållande regim, antingen som ett medel eller i kombination (t.ex. med granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF]). ESA-regimen måste vara antingen:

     • Rekombinant humant erytropoietin ≥ 40 000 IE/vecka i minst 8 veckor (=doser) eller motsvarande; eller
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w för minst 4 doser eller motsvarande
   • Intolerant mot tidigare ESA-behandling: Dokumentation av avbrytande av tidigare ESA-innehållande behandling, antingen som ett läkemedel eller i kombination (t.ex. med G-CSF), när som helst efter introduktion på grund av intolerans eller en biverkning (AE)
   • ESA ej berättigad: Låg chans för svar på ESA baserat på endogent serum erytropoietin (EPO) nivå > 200 U/L för försökspersoner som inte tidigare behandlats med ESA
   • Refraktär mot-/återfall efter tidigare HMA-behandling1: Behandlingssvikt/återfall efter minst sex (azacitidin) eller fyra (decitabin) 4-veckors behandlingscykler förutom del(5q) MDS
   • Refraktär mot-/återfall efter tidigare lenalidomidbehandling1 förutom del(5q) MDS
5. Om de tidigare har behandlats med ESA eller G-CSF/granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF), måste båda medlen sättas ut ≥ 4 veckor före startdatumet för behandling med undersökningsläkemedlet (IMP) i denna studie

6. Erforderliga RBC-transfusioner, som dokumenteras av följande kriterier:

   • Genomsnittligt transfusionsbehov på ≥ 2 enheter/8 veckor av packade röda blodkroppar bekräftat under en period på minst 16 veckor omedelbart före start av behandling med IMP
   • Hemoglobinnivåer (Hb) vid tidpunkten för eller inom 7 dagar före administrering av en RBC-transfusion måste vara ≤ 10,0 g/dL för att transfusionen ska räknas till att uppfylla behörighetskriterierna. RBC-transfusioner som administreras när Hb-nivåerna är > 10 g/dL och/eller RBC-transfusioner som administreras för elektiv kirurgi kvalificeras inte som en nödvändig transfusion i syfte att uppfylla behörighetskriterierna
   • Ingen på varandra följande 56-dagarsperiod som är RBC-transfusionsfri under de 16 veckorna omedelbart före påbörjad behandling med IMP
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2

8. En kvinna i fertil ålder (FCBP) för denna studie definieras som en sexuellt mogen kvinna som: (1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller (2) inte är naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerterapi utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (d.v.s. haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). En FCBP som deltar i studien måste:

   • Ta 2 negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan IMP påbörjas (såvida inte screeninggraviditetstestet görs inom 72 timmar efter cykel 1 dag 1). Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad behandling (EOT).
   • Om du är sexuellt aktiv, gå med på att använda och kunna följa högeffektiva preventivmedel** utan avbrott, 5 veckor före start av IMP, under behandling med IMP (inklusive dosavbrott) och i 12 veckor efter avslutad behandling med IMP. ** Mycket effektiv preventivmedel definieras i detta protokoll som följande (information finns också i ICF): Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller en partner med en vasektomi
9. Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en kondom, definierad som en latexkondom för män eller nonlatexkondom som INTE är gjord av naturligt (djur)membran (t.ex. polyuretan), under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en FCBP under deltagande i studien, under dosavbrott och i minst 12 veckor efter att IMP avbrutits, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi
10. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med andra sjukdomsmodifierande medel än HMA eller LEN för underliggande MDS-sjukdom
2. Tidigare behandlad med antingen luspatercept eller sotatercept
3. Sekundär MDS, dvs. MDS som är känt för att ha uppstått till följd av kemisk skada eller behandling med kemoterapi och/eller strålning för andra sjukdomar

4. Känd kliniskt signifikant anemi på grund av järn-, vitamin B12- eller folatbrist, eller autoimmun eller ärftlig hemolytisk anemi, eller gastrointestinala blödningar

   • Järnbrist ska fastställas av lokalt laboratorium via serumferritin ≤ 15 μg/L och ytterligare testning om det är kliniskt indicerat (t.ex. beräknad transferrinmättnad [järn/total järnbindningskapacitet ≤ 20 %] eller benmärgsaspiratfärgning för järn)

5. Tidigare allogen eller autolog stamcellstransplantation
6. Känd historia av diagnos av akut myeloid leukemi (AML)

7. Användning av något av följande inom 5 veckor före den första dosen av IMP i denna studie:

   • Anticancer cytotoxiskt kemoterapeutiskt medel eller behandling
   • Kortikosteroid, utom för försökspersoner på en stabil eller minskande dos i ≥ 1 vecka före den första dosen av IMP för andra medicinska tillstånd än MDS ICT, med undantag för försökspersoner på en stabil eller minskande dos i minst 8 veckor före den första dosen av IMP
   • Andra RBC hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. interleukin [IL]-3)
   • Undersökningsläkemedel eller apparat, eller godkänd terapi för prövningsändamål. Om halveringstiden för det tidigare studieläkemedlet är känd, är användning av det inom 5 gånger halveringstiden före den första dosen av IMP eller inom 5 veckor, beroende på vilket som är längst, uteslutet
8. Okontrollerad hypertoni, definierad som upprepade höjningar av diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mmHg trots adekvat behandling
9. Trombocytantal < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet eller kreatininclearance < 40 ml/min
11. Aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) eller alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) ≥ 3,0 × övre normalgräns (ULN)

12. Totalt bilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Högre nivåer är acceptabla om dessa kan tillskrivas aktiv RBC-prekursordestruktion i benmärgen (dvs. ineffektiv erytropoes) eller i närvaro av känd historia av Gilberts syndrom
    • Försökspersoner exkluderas om det finns tecken på autoimmun hemolytisk anemi manifesterad som ett korrigerat retikulocytantal på > 2 % med antingen ett positivt Coombs-test eller över 50 % indirekt bilirubin

13. Tidigare maligniteter, andra än MDS, såvida inte patienten är fri från sjukdomen (inklusive fullbordad aktiv eller adjuvant behandling för tidigare malignitet) i ≥ 5 år. Emellertid är ämnen med följande historia/samverkande villkor tillåtna:

    • Basal- eller skivepitelcancer i huden
    • Karcinom in situ i livmoderhalsen
    • Karcinom in situ i bröstet
    • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med användning av tumör, noder, metastaser kliniskt stadiesystem)
14. Större operation inom 8 veckor före den första dosen av IMP. Försökspersonerna måste vara helt återställda från någon tidigare operation före den första dosen av IMP
15. Anamnes med stroke, djup ventrombos, lung- eller arteriell emboli inom 6 månader före den första dosen av IMP
16. Gravida eller ammande kvinnor
17. Hjärtinfarkt, okontrollerad angina, okontrollerad hjärtsvikt eller okontrollerad hjärtarytmi som bestämts av utredaren inom 6 månader före den första dosen av IMP. Försökspersoner med en känd ejektionsfraktion på ˂ 35 %, bekräftad av en lokal ekokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) utförd inom 6 månader före den första dosen av IMP, exkluderas
18. Okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling), känt humant immunbristvirus (HIV), känt bevis på aktiv infektiös hepatit B och/eller kända tecken på aktiv hepatit C
19. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner eller överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i IMP
20. Föremålet är häktat efter beslut av en myndighet eller domstol
21. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie under de senaste 3 månaderna före undertecknandet av ICF eller samtidigt deltagande i andra kliniska studier
22. Nära anknytning till utredaren (t.ex. en nära anhörig) eller personer som arbetar på studieplatsen
23. Ämnet är en anställd hos sponsorn eller involverad Contract Research Organization (CRO)
24. Kriterier som enligt utredarens uppfattning utesluter deltagande av vetenskapliga skäl, av överensstämmelseskäl eller av skäl för försökspersonens säkerhet