A Luspatercept hatékonyságának és biztonságosságának értékelése alacsonyabb kockázatú myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél. (LUSPLUS)

Bevételi kritériumok:

1. Az alany 18 éves vagy annál idősebb a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
2. Az alany képes megérteni és önkéntesen aláírni az ICF-et, mielőtt bármilyen tanulmányokkal kapcsolatos értékelést/eljárást lefolytatnak.

3. Az alany dokumentált MDS-diagnózisa van a WHO besorolása szerint, amely megfelel az IPSS-R besorolásnak[3], amely nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú betegség, és a következők:

   • Gyűrűs sideroblasztok (RS) az eritroid prekurzorok ≥ 15%-a a csontvelőben vagy ≥ 5%, ha SF3B1 mutáció van jelen
   • Kevesebb, mint 5% blastok a csontvelőben
   • A perifériás vér fehérvérsejtjei (WBC) < 13 000/μl

4. A tárgynak a következők egyikének kell lennie:

   • Korábbi ESA-kezeléssel szemben ellenálló: A korábbi ESA-tartalmú kezelésre már nem tartott válaszok dokumentálása, akár önálló szerként, akár kombinációban (például granulocita telep-stimuláló faktorral [G-CSF]). Az ESA-sémának a következőnek kell lennie:

     • Rekombináns humán eritropoetin ≥ 40 000 NE/hét legalább 8 hétig (=adagok) vagy azzal egyenértékű; vagy
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w legalább 4 adagra vagy azzal egyenértékű
   • Korábbi ESA-kezelést nem toleráns: Dokumentáció a korábbi ESA-t tartalmazó kezelés megszakításáról, akár önálló szerként, akár kombinációban (például G-CSF-fel), a bevezetést követően bármikor intolerancia vagy nemkívánatos esemény (AE) miatt.
   • ESA nem alkalmas: Az ESA-ra adott válasz alacsony esélye az endogén szérum eritropoetin (EPO) szintje alapján > 200 U/L olyan alanyoknál, akiket korábban nem kezeltek ESA-val
   • Korábbi HMA-kezelés után refrakter/relapszus 1: Kezelés sikertelensége/relapszusa legalább hat (azacitidin) vagy négy (decitabin) 4 hetes kezelési ciklus után, kivéve a del(5q) MDS-t
   • Korábbi lenalidomid kezelést követően refrakter-/relapszusos1, kivéve a del(5q) MDS-t
5. Ha korábban ESA-kkal vagy G-CSF-fel/granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktorral (GM-CSF) kezelték, mindkét szer alkalmazását fel kell függeszteni legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel (IMP) történő kezelés megkezdése előtt ebben a vizsgálatban.

6. Szükséges vörösvértest-transzfúziók, amint azt a következő kritériumok dokumentálják:

   • Átlagos transzfúzióigény ≥ 2 egység/8 hét csomagolt vörösvértest, amelyet legalább 16 hétig igazoltak közvetlenül az IMP-kezelés megkezdése előtt
   • A hemoglobin (Hb) szintjének a vörösvértest-transzfúzió beadása idején vagy az azt megelőző 7 napon belül ≤ 10,0 g/dl-nek kell lennie ahhoz, hogy a transzfúziót be lehessen számítani az alkalmassági kritériumokba. A 10 g/dl feletti Hb-szinteknél alkalmazott vörösvértest-transzfúzió és/vagy az elektív műtét során alkalmazott vörösvértest-transzfúzió nem minősül kötelező transzfúziónak a jogosultsági feltételek teljesítése szempontjából
   • Közvetlenül az IMP-kezelés megkezdése előtti 16 héten belül nincs olyan 56 napos, egymást követő VVT transzfúziómentes időszak.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszáma 0, 1 vagy 2

8. Ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú nő (FCBP) olyan ivarérett nő, aki: (1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy (2) legalább 24 egymást követő hónapig nem természetes posztmenopauzás (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképes képességet) legalább 24 egymást követő hónapig (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). A vizsgálatban részt vevő FCBP köteles:

   • Az IMP megkezdése előtt végezzen 2 negatív terhességi tesztet, amelyet a vizsgáló igazolt (kivéve, ha a szűrő terhességi tesztet az 1. ciklus 1. napjától számított 72 órán belül végzik el). Hozzá kell járulnia a folyamatos terhességi teszthez a vizsgálat ideje alatt és a kezelés befejezése után (EOT).
   • Ha szexuálisan aktív, vállalja a rendkívül hatékony fogamzásgátlás** használatát, és képesnek kell lennie betartani megszakítás nélkül, 5 héttel az IMP-kezelés megkezdése előtt, az IMP-kezelés alatt (beleértve az adagolás megszakítását), valamint az IMP-kezelés abbahagyása után 12 hétig. ** A rendkívül hatékony fogamzásgátlás ebben a protokollban a következőképpen definiálható (az információ az ICF-ben is megjelenik): Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz, petevezeték lekötés vagy vazektómián átesett partner
9. A férfi alanyoknak bele kell állniuk az óvszer használatába, amely férfi latex óvszer vagy latex óvszer, NEM természetes (állati) membránból készült (pl. poliuretán), terhes nővel vagy FCBP-vel való szexuális érintkezés során a vizsgálatban való részvétel során, az adagolás megszakítása során, és legalább 12 hétig az IMP leállítását követően, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át.
10. Az alany hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket

Kizárási kritériumok:

1. A HMA-tól vagy LEN-től eltérő betegségmódosító szerekkel végzett korábbi kezelés az MDS alapbetegsége miatt
2. Korábban luspatercepttel vagy sotatercepttel kezelték
3. Másodlagos MDS, azaz MDS, amelyről ismert, hogy kémiai sérülés vagy más betegségek kemoterápiás és/vagy sugárkezelésének eredményeként alakult ki

4. Klinikailag jelentős vérszegénység vas-, B12-vitamin- vagy folsavhiány miatt, vagy autoimmun vagy örökletes hemolitikus anémia vagy gyomor-bélrendszeri vérzés

   • A vashiányt helyi laboratóriumban kell meghatározni a szérum ferritin ≤ 15 μg/l értékével és további vizsgálatok elvégzésével, ha klinikailag indokolt (pl. számított transzferrin telítettség [vas/teljes vasmegkötő képesség ≤ 20%] vagy csontvelő-aspirátum festés a vas számára)

5. Korábbi allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció
6. Az akut myeloid leukémia (AML) ismert kórtörténete

7. Az alábbiak bármelyikének alkalmazása az IMP első adagját megelőző 5 héten belül ebben a vizsgálatban:

   • Rákellenes citotoxikus kemoterápiás szer vagy kezelés
   • Kortikoszteroid, kivéve azokat az alanyokat, akik ≥ 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban részesültek az IMP első adagja előtt, az MDS ICT-től eltérő egészségügyi állapotok miatt, kivéve azokat az alanyokat, akik az első dózis beadása előtt legalább 8 hétig stabil vagy csökkenő dózisban részesültek. MANÓ
   • Egyéb vörösvértestek hematopoetikus növekedési faktorai (pl. interleukin [IL]-3)
   • Vizsgálati gyógyszer vagy eszköz, vagy vizsgálati célra engedélyezett terápia. Ha ismert az előző vizsgálati gyógyszer felezési ideje, akkor az IMP első adagja előtti felezési idő 5-szörösén vagy 5 héten belüli alkalmazása kizárt.
8. Nem kontrollált magas vérnyomás, a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm-es ismételt emelkedése a megfelelő kezelés ellenére
9. Thrombocytaszám < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. A becsült glomeruláris filtrációs sebesség vagy kreatinin-clearance < 40 ml/perc
11. Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) ≥ 3,0 × a normál felső határa (ULN)

12. Összes bilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek a csontvelőben lévő aktív vörösvértest-prekurzor pusztulásnak tulajdoníthatók (pl. hatástalan eritropoiesis) vagy ismert Gilbert-szindróma fennállása esetén
    • Az alanyok kizárásra kerülnek, ha bizonyíték van autoimmun hemolitikus anémiára, amely több mint 2%-os korrigált retikulocitaszámban nyilvánul meg pozitív Coombs-teszt vagy 50% feletti indirekt bilirubin esetén.

13. Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve az MDS-t, kivéve, ha az alany mentes a betegségtől (beleértve a korábbi rosszindulatú daganatok bármely aktív vagy adjuváns kezelésének befejezését) ≥ 5 évig. A következő előzményekkel/egyidejű feltételekkel rendelkező tantárgyak azonban megengedettek:

    • A bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma
    • A méhnyak in situ carcinoma
    • Az emlő in situ karcinóma
    • Prosztatarák véletlenszerű szövettani lelete (T1a vagy T1b tumor, csomópontok, metasztázis klinikai stádiumrendszer segítségével)
14. Nagy műtét az IMP első adagja előtt 8 héten belül. Az alanyoknak teljesen felépülniük kell minden korábbi műtétből az IMP első adagja előtt
15. Az anamnézisben szereplő stroke, mélyvénás trombózis, tüdő- vagy artériás embólia az IMP első adagját megelőző 6 hónapon belül
16. Terhes vagy szoptató nők
17. Szívinfarktus, kontrollálatlan angina, kontrollálatlan szívelégtelenség vagy kontrollálatlan szívritmuszavar, amelyet a vizsgáló állapított meg az IMP első adagját megelőző 6 hónapon belül. Azok az alanyok, akiknek ismert, ˂ 35%-os ejekciós frakciója, amelyet lokális echokardiográfiával vagy többszörös felvételezési vizsgálattal (MUGA) igazolt az IMP első adagját megelőző 6 hónapon belül, kizárásra kerülnek.
18. Nem kontrollált szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére nem javulnak), ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív fertőző hepatitis ismert bizonyítékai B, és/vagy az aktív hepatitis C ismert bizonyítéka
19. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók, illetve rekombináns fehérjékkel vagy az IMP segédanyagaival szembeni túlérzékenység a kórtörténetben
20. Az alany hatóság vagy bíróság végzése alapján őrizetben van
21. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban az ICF aláírását megelőző utolsó 3 hónapban vagy egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban
22. Szoros kapcsolat a vizsgálóval (pl. közeli hozzátartozóval) vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyekkel
23. Az alany a szponzor vagy az érintett szerződéses kutatási szervezet (CRO) alkalmazottja.
24. Olyan kritériumok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint tudományos okokból, megfelelési okokból vagy az alany biztonsága miatt kizárják a részvételt