Evaluación de la eficacia y seguridad de luspatercept en pacientes que padecen síndrome mielodisplásico de bajo riesgo. (LUSPLUS)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene 18 años o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
2. El sujeto es capaz de comprender y firmar voluntariamente el ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

3. El sujeto tiene un diagnóstico documentado de SMD de acuerdo con la clasificación de la OMS que cumple con la clasificación IPSS-R[3] de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y lo siguiente:

   • Sideroblastos en anillo (RS) ≥ 15 % de los precursores eritroides en la médula ósea o ≥ 5 % si la mutación SF3B1 está presente
   • Menos del 5% de blastos en la médula ósea
   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) en sangre periférica < 13,000/μL

4. El asunto debe ser uno de los siguientes:

   • Refractario al tratamiento previo con ESA: Documentación de falta de respuesta o respuesta que ya no se mantuvo con el régimen anterior que contenía ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]). El régimen de ESA debe ser:

     • Eritropoyetina humana recombinante ≥ 40.000 UI/semana durante al menos 8 semanas (=dosis) o equivalente; o
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w por al menos 4 dosis o equivalente
   • Intolerante al tratamiento previo con ESA: Documentación de la interrupción del régimen anterior que contenía ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con G-CSF), en cualquier momento después de la introducción debido a intolerancia o un evento adverso (AE)
   • ESA no elegible: Baja probabilidad de respuesta a ESA basada en el nivel de eritropoyetina sérica endógena (EPO) > 200 U/L para sujetos no tratados previamente con ESA
   • Refractario a/recidivante después de un tratamiento previo con HMA1: Fracaso del tratamiento/recidiva después de al menos seis (azacitidina) o cuatro (decitabina) ciclos de tratamiento de 4 semanas excepto para del(5q) SMD
   • Refractario a/recidivante después del tratamiento previo con lenalidomida1 excepto para del(5q) SMD
5. Si se trató previamente con AEE o G-CSF/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), ambos agentes deben interrumpirse ≥ 4 semanas antes de la fecha de inicio del tratamiento con el medicamento en investigación (IMP) en este estudio.

6. Transfusiones de glóbulos rojos requeridas, según lo documentado por los siguientes criterios:

   • Requerimiento de transfusión promedio de ≥ 2 unidades/8 semanas de paquetes de glóbulos rojos confirmados durante un período mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento con IMP
   • Los niveles de hemoglobina (Hb) en el momento o dentro de los 7 días previos a la administración de una transfusión de glóbulos rojos deben ser ≤ 10,0 g/dL para que la transfusión cuente para cumplir con los criterios de elegibilidad. Las transfusiones de glóbulos rojos administradas cuando los niveles de Hb son > 10 g/dl y/o las transfusiones de glóbulos rojos administradas para cirugía electiva no califican como transfusión requerida con el propósito de cumplir con los criterios de elegibilidad.
   • Ningún período de 56 días consecutivos sin transfusiones de glóbulos rojos durante las 16 semanas inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento con IMP
7. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

8. Una mujer en edad fértil (FCBP) para este estudio se define como una mujer sexualmente madura que: (1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o (2) no es naturalmente posmenopáusica (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, tuvo la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Un FCBP que participe en el estudio debe:

   • Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar IMP (a menos que la prueba de detección de embarazo se realice dentro de las 72 horas del Día 1 del Ciclo 1). Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso durante el curso del estudio y después del final del tratamiento (EOT).
   • Si es sexualmente activo, acepte usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo altamente eficaz** sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el tratamiento con IMP, durante el tratamiento con IMP (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción del tratamiento con IMP. ** La anticoncepción altamente eficaz se define en este protocolo de la siguiente manera (la información también aparece en la CIF): Anticoncepción hormonal (p. píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o una pareja con una vasectomía
9. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón, definido como un condón masculino de látex o un condón que no sea de látex NO hecho de membrana natural (animal) (p. poliuretano), durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la interrupción del IMP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con agentes modificadores de la enfermedad que no sean HMA o LEN para la enfermedad MDS subyacente
2. Tratado previamente con luspatercept o sotatercept
3. SMD secundario, es decir, MDS que se sabe que ha surgido como resultado de una lesión química o tratamiento con quimioterapia y/o radiación para otras enfermedades

4. Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal

   • La deficiencia de hierro debe ser determinada por el laboratorio local a través de ferritina sérica ≤ 15 μg/L y pruebas adicionales si está clínicamente indicado (p. saturación de transferrina calculada [hierro/capacidad total de fijación de hierro ≤ 20 %] o tinción de aspirado de médula ósea para hierro)

5. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
6. Antecedentes conocidos de diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA)

7. Uso de cualquiera de los siguientes dentro de las 5 semanas anteriores a la primera dosis de IMP en este estudio:

   • Agente o tratamiento quimioterapéutico citotóxico contra el cáncer
   • Corticosteroide, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante ≥ 1 semana antes de la primera dosis de IMP para afecciones médicas distintas de MDS ICT, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante al menos 8 semanas antes de la primera dosis de DIABLILLO
   • Otros factores de crecimiento hematopoyético de glóbulos rojos (p. interleucina [IL]-3)
   • Medicamento o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación. Si se conoce la vida media del fármaco del estudio anterior, se excluye su uso dentro de 5 veces la vida media anterior a la primera dosis de IMP o dentro de las 5 semanas, lo que sea más largo.
8. Hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado
9. Recuento de plaquetas < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. Tasa de filtración glomerular estimada o depuración de creatinina < 40 ml/min
11. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≥ 3,0 × límite superior normal (LSN)

12. Bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN

    • Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o en presencia de antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert
    • Los sujetos se excluyen si hay evidencia de anemia hemolítica autoinmune que se manifiesta como un recuento de reticulocitos corregido de > 2 % con una prueba de Coombs positiva o más del 50 % de bilirrubina indirecta.

13. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de SMD, a menos que el sujeto esté libre de la enfermedad (incluida la finalización de cualquier tratamiento activo o adyuvante para neoplasias malignas previas) durante ≥ 5 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
    • Carcinoma in situ del cuello uterino
    • Carcinoma in situ de mama
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis)
14. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de IMP. Los sujetos deben estar completamente recuperados de cualquier cirugía previa antes de la primera dosis de IMP
15. Antecedentes de accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o arterial en los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
17. Infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca no controlada o arritmia cardíaca no controlada según lo determine el investigador dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP. Se excluyen los sujetos con una fracción de eyección conocida de ˂ 35%, confirmada por una ecocardiografía local o exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP.
18. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, evidencia conocida de hepatitis infecciosa activa B, y/o evidencia conocida de hepatitis C activa
19. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el IMP
20. El sujeto está bajo custodia por orden de una autoridad o un tribunal de justicia
21. Participación en otro estudio clínico intervencionista en los últimos 3 meses previos a la firma del ICF o participación simultánea en otros estudios clínicos
22. Afiliación cercana con el investigador (por ejemplo, un pariente cercano) o personas que trabajan en el sitio de estudio
23. El sujeto es un empleado del patrocinador o de la organización de investigación por contrato (CRO) involucrada
24. Criterios que, en opinión del investigador, impiden la participación por razones científicas, por razones de cumplimiento o por razones de seguridad del sujeto.