Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom mit geringerem Risiko. (LUSPLUS)

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) 18 Jahre oder älter
2. Der Proband ist in der Lage, die ICF zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden

3. Der Proband hat eine dokumentierte Diagnose von MDS gemäß der WHO-Klassifikation, die der IPSS-R-Klassifikation[3] einer Erkrankung mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko entspricht, und Folgendes:

   • Ringsideroblasten (RS) ≥ 15 % der erythroiden Vorläufer im Knochenmark oder ≥ 5 %, wenn eine SF3B1-Mutation vorliegt
   • Weniger als 5 % Blasten im Knochenmark
   • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) im peripheren Blut < 13.000/μl

4. Der Betreff muss einer der folgenden sein:

   • Refraktär auf eine frühere ESA-Behandlung: Dokumentation des Nichtansprechens oder nicht länger anhaltenden Ansprechens auf eine frühere ESA-haltige Therapie, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination (z. B. mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF]). Das ESA-Regime muss entweder:

     • Rekombinantes humanes Erythropoetin ≥ 40.000 IE/Woche für mindestens 8 Wochen (=Dosen) oder Äquivalent; oder
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg alle 3 Wochen für mindestens 4 Dosen oder entsprechend
   • Intoleranz gegenüber vorheriger ESA-Behandlung: Dokumentation des Abbruchs einer vorherigen ESA-haltigen Behandlung, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination (z. B. mit G-CSF), zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einführung aufgrund einer Unverträglichkeit oder eines unerwünschten Ereignisses (UE)
   • ESA nicht geeignet: Geringe Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf ESA basierend auf einem endogenen Serum-Erythropoietin (EPO)-Spiegel > 200 U/l für Patienten, die zuvor nicht mit ESAs behandelt wurden
   • Refraktär/Rückfall nach vorheriger HMA-Behandlung1: Behandlungsversagen/Rückfall nach mindestens sechs (Azacitidin) oder vier (Decitabin) 4-wöchigen Behandlungszyklen, außer bei del(5q) MDS
   • Refraktär/rezidiviert nach vorheriger Behandlung mit Lenalidomid1, außer bei del(5q) MDS
5. Bei vorheriger Behandlung mit ESAs oder G-CSF/Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) müssen beide Wirkstoffe ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat (IMP) in dieser Studie abgesetzt werden

6. Erforderliche Erythrozytentransfusionen, dokumentiert durch die folgenden Kriterien:

   • Durchschnittlicher Transfusionsbedarf von ≥ 2 Einheiten/8 Wochen verpackter Erythrozyten, bestätigt für einen Mindestzeitraum von 16 Wochen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit IMP
   • Der Hämoglobin (Hb)-Spiegel zum Zeitpunkt oder innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung einer Erythrozyten-Transfusion muss ≤ 10,0 g/dl betragen, damit die Transfusion auf die Erfüllung der Zulassungskriterien angerechnet werden kann. Erythrozytentransfusionen, die verabreicht werden, wenn der Hb-Spiegel > 10 g/dl beträgt, und/oder Erythrozytentransfusionen, die für einen elektiven chirurgischen Eingriff verabreicht werden, gelten nicht als erforderliche Transfusion zum Zweck der Erfüllung der Eignungskriterien
   • Kein aufeinanderfolgender 56-tägiger Zeitraum ohne Erythrozytentransfusionen während der 16 Wochen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit IMP
7. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0, 1 oder 2

8. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) für diese Studie ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die: (1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder (2) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht von Natur aus postmenopausal ist (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation). Ein an der Studie teilnehmender FCBP muss:

   • Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn der IMP bestätigt wurden (es sei denn, der Screening-Schwangerschaftstest wird innerhalb von 72 Stunden nach Zyklus 1 Tag 1 durchgeführt). Sie muss während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Behandlung (EOT) laufenden Schwangerschaftstests zustimmen.
   • Wenn Sie sexuell aktiv sind, erklären Sie sich damit einverstanden, eine hochwirksame Empfängnisverhütung** ohne Unterbrechung 5 Wochen vor Beginn der Behandlung mit IMP, während der Behandlung mit IMP (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 12 Wochen nach Absetzen von IMP anzuwenden und einzuhalten. ** Hochwirksame Empfängnisverhütung wird in diesem Protokoll wie folgt definiert (Informationen erscheinen auch in der ICF): Hormonelle Empfängnisverhütung (z. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur oder ein Partner mit einer Vasektomie
9. Männliche Probanden müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen, definiert als männliches Latexkondom oder Nicht-Latex-Kondom, das NICHT aus einer natürlichen (tierischen) Membran besteht (z. Polyurethan), während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP während der Teilnahme an der Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 12 Wochen nach Absetzen von IMP, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat
10. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit anderen krankheitsmodifizierenden Mitteln als HMA oder LEN für die zugrunde liegende MDS-Erkrankung
2. Zuvor entweder mit Luspatercept oder Sotatercept behandelt
3. Sekundär-MDB, d.h. MDS, von dem bekannt ist, dass es als Folge einer chemischen Verletzung oder Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung für andere Krankheiten aufgetreten ist

4. Bekannte klinisch signifikante Anämie aufgrund von Eisen-, Vitamin-B12- oder Folatmangel oder autoimmuner oder hereditärer hämolytischer Anämie oder gastrointestinalen Blutungen

   • Eisenmangel durch lokales Labor über Serumferritin ≤ 15 μg/L und zusätzliche Tests, falls klinisch indiziert (z. B. berechnete Transferrinsättigung [Eisen-/Gesamteisenbindungskapazität ≤ 20 %] oder Knochenmarksaspiratfärbung für Eisen)

5. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation
6. Bekannte Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) in der Vorgeschichte

7. Verwendung eines der folgenden Mittel innerhalb von 5 Wochen vor der ersten Dosis des IMP in dieser Studie:

   • Zytotoxisches Chemotherapeutikum oder Behandlung gegen Krebs
   • Kortikosteroid, außer bei Patienten mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis für ≥ 1 Woche vor der ersten IMP-Dosis für andere Erkrankungen als MDS ICT, außer bei Patienten mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis für mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis von IMP
   • Andere blutbildende Erythrozyten-Wachstumsfaktoren (z. B. Interleukin [IL]-3)
   • Prüfpräparat oder -gerät oder zugelassene Therapie für Prüfzwecke. Wenn die Halbwertszeit des vorherigen Studienmedikaments bekannt ist, ist die Anwendung innerhalb des 5-fachen der Halbwertszeit vor der ersten IMP-Dosis oder innerhalb von 5 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ausgeschlossen
8. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als wiederholte Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (DBP) ≥ 100 mmHg trotz angemessener Behandlung
9. Thrombozytenzahl < 30.000/μl (30 × 109/l)
10. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min
11. Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≥ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)

12. Gesamtbilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf eine aktive Zerstörung der Erythrozytenvorläufer im Knochenmark (d. h. ineffektiver Erythropoese) oder bei Vorliegen einer bekannten Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms
    • Patienten werden ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf eine autoimmunhämolytische Anämie gibt, die sich als korrigierte Retikulozytenzahl von > 2 % mit entweder einem positiven Coombs-Test oder über 50 % indirektem Bilirubin manifestiert

13. Vorgeschichte von Malignomen, außer MDS, es sei denn, das Subjekt ist seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit (einschließlich Abschluss einer aktiven oder adjuvanten Behandlung für frühere Malignität). Es sind jedoch Fächer mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Bedingungen zulässig:

    • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • Carcinoma in situ der Brust
    • Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des Tumor-, Knoten-, Metastasen-Klinischen Staging-Systems)
14. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor der ersten IMP-Dosis. Die Probanden müssen sich vor der ersten IMP-Dosis vollständig von einer früheren Operation erholt haben
15. Vorgeschichte von Schlaganfall, tiefer Venenthrombose, Lungen- oder Arterienembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis
16. Schwangere oder stillende Frauen
17. Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, wie vom Prüfarzt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis festgestellt. Patienten mit einer bekannten Ejektionsfraktion von ˂ 35 %, bestätigt durch eine lokale Echokardiographie oder einen Multigated Acquisition Scan (MUGA), der innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis durchgeführt wurde, sind ausgeschlossen
18. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung), bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), bekannte Anzeichen einer aktiven infektiösen Hepatitis B und/oder bekannte Anzeichen einer aktiven Hepatitis C
19. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im IMP
20. Das Subjekt befindet sich auf Anordnung einer Behörde oder eines Gerichts in Untersuchungshaft
21. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate vor Unterzeichnung des ICF oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien
22. Enge Verbindung mit dem Prüfer (z. B. einem nahen Verwandten) oder Personen, die am Studienzentrum arbeiten
23. Subjekt ist ein Mitarbeiter des Sponsors oder des beteiligten Auftragsforschungsinstituts (CRO)
24. Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers aus wissenschaftlichen Gründen, aus Gründen der Compliance oder aus Gründen der Sicherheit des Probanden eine Teilnahme ausschließen