Beoordeling van de effectiviteit en veiligheid van Luspatercept bij patiënten die lijden aan myelodysplastisch syndroom met een lager risico. (LUSPLUS)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersoon is 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF)
2. De proefpersoon is in staat de ICF te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd

3. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde diagnose van MDS volgens de WHO-classificatie die voldoet aan de IPSS-R-classificatie[3] van ziekte met een zeer laag, laag of gemiddeld risico, en het volgende:

   • Ringsideroblasten (RS) ≥ 15% van de erytroïde voorlopers in beenmerg of ≥ 5% als SF3B1-mutatie aanwezig is
   • Minder dan 5% blasten in het beenmerg
   • Aantal witte bloedcellen (WBC) in perifeer bloed < 13.000/μL

4. Onderwerp moet een van de volgende zijn:

   • Ongevoelig voor eerdere ESA-behandeling: Documentatie van non-respons of respons die niet langer behouden bleef bij eerdere ESA-bevattende regimes, hetzij als monotherapie of in combinatie (bijv. met granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF]). Het ESA-regime moet zijn:

     • Recombinant humaan erytropoëtine ≥ 40.000 IE/week gedurende ten minste 8 weken (=doses) of equivalent; of
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w voor ten minste 4 doses of equivalent
   • Intolerantie voor eerdere ESA-behandeling: Documentatie van stopzetting van een eerder ESA-bevattend regime, hetzij als monotherapie of in combinatie (bijv. met G-CSF), op enig moment na introductie vanwege intolerantie of een bijwerking (AE)
   • ESA komt niet in aanmerking: Lage kans op respons op ESA op basis van endogeen serum erytropoëtine (EPO)-niveau > 200 E/L voor proefpersonen die niet eerder met ESA's zijn behandeld
   • Ongevoelig voor/recidief na eerdere HMA-behandeling1: falen van de behandeling/terugval na ten minste zes (azacitidine) of vier (decitabine) behandelingscycli van 4 weken behalve voor del(5q) MDS
   • Ongevoelig voor/recidief na eerdere behandeling met lenalidomide1 behalve voor del(5q) MDS
5. Indien eerder behandeld met ESA's of G-CSF/granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), moeten beide middelen ≥ 4 weken vóór de startdatum van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) in dit onderzoek worden stopgezet

6. Vereiste RBC-transfusies, zoals gedocumenteerd door de volgende criteria:

   • Gemiddelde transfusiebehoefte van ≥ 2 eenheden/8 weken verpakte erytrocyten bevestigd gedurende een periode van minimaal 16 weken onmiddellijk voorafgaand aan de start van de behandeling met IMP
   • Hemoglobine (Hb)-waarden op het moment van of binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van een RBC-transfusie moeten ≤ 10,0 g/dL zijn om de transfusie mee te laten tellen voor het voldoen aan de geschiktheidscriteria. RBC-transfusies toegediend bij een Hb-waarde > 10 g/dL en/of RBC-transfusies toegediend voor electieve chirurgie komen niet in aanmerking als een vereiste transfusie om aan de geschiktheidscriteria te voldoen
   • Geen aaneengesloten periode van 56 dagen RBC-transfusievrij gedurende de 16 weken onmiddellijk voorafgaand aan de start van de behandeling met IMP
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0, 1 of 2

8. Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) wordt voor deze studie gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die: (1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of (2) niet van nature postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. menstruatie gehad op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Een FCBP die aan het onderzoek deelneemt, moet:

   • 2 negatieve zwangerschapstesten hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van IMP (tenzij de screening zwangerschapstest wordt uitgevoerd binnen 72 uur na cyclus 1 dag 1). Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de behandeling (EOT).
   • Als u seksueel actief bent, ga dan akkoord met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie** zonder onderbreking, 5 weken voor aanvang van IMP, tijdens de behandeling met IMP (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 12 weken na stopzetting van IMP. ** Zeer effectieve anticonceptie wordt in dit protocol als volgt gedefinieerd (informatie staat ook in de ICF): Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje, afbinden van de eileiders of een partner met een vasectomie
9. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een condoom van latex voor mannen of een niet-latex condoom dat NIET is gemaakt van natuurlijk (dierlijk) membraan (bijv. polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 weken na stopzetting van IMP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan
10. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met andere ziekteveranderende middelen dan HMA of LEN voor onderliggende MDS-ziekte
2. Eerder behandeld met luspatercept of sotatercept
3. Secundaire MDS, d.w.z. MDS waarvan bekend is dat het is ontstaan ​​als gevolg van chemisch letsel of behandeling met chemotherapie en/of bestraling voor andere ziekten

4. Bekende klinisch significante anemie als gevolg van ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloedingen

   • IJzertekort te bepalen door lokaal laboratorium via serumferritine ≤ 15 μg/L en aanvullend onderzoek indien klinisch geïndiceerd (bijv. berekende transferrineverzadiging [ijzer/totaal ijzerbindend vermogen ≤ 20%] of beenmergaspiraatkleuring voor ijzer)

5. Eerdere allogene of autologe stamceltransplantatie
6. Bekende geschiedenis van de diagnose van acute myeloïde leukemie (AML)

7. Gebruik van een van de volgende middelen binnen 5 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het IMP in dit onderzoek:

   • Antikanker cytotoxisch chemotherapeutisch middel of behandeling
   • Corticosteroïden, behalve proefpersonen met een stabiele of afnemende dosis gedurende ≥ 1 week voorafgaand aan de eerste dosis IMP voor andere medische aandoeningen dan MDS ICT, behalve proefpersonen met een stabiele of afnemende dosis gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP IMP
   • Andere RBC hematopoietische groeifactoren (bijv. interleukine [IL]-3)
   • Geneesmiddel of hulpmiddel voor onderzoek, of goedgekeurde therapie voor gebruik in onderzoek. Als de halfwaardetijd van het vorige onderzoeksgeneesmiddel bekend is, is het gebruik ervan binnen 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan de eerste dosis IMP of binnen 5 weken, afhankelijk van welke langer is, uitgesloten
8. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als herhaalde verhogingen van de diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg ondanks adequate behandeling
9. Aantal bloedplaatjes < 30.000/μl (30 × 109/l)
10. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid of creatinineklaring < 40 ml/min
11. Aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) of alanineaminotransferase (ALAT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≥ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN)

12. Totaal bilirubine ≥ 2,0 × ULN

    • Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van de rode bloedcellen in het beenmerg (d.w.z. ineffectieve erytropoëse) of in aanwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert
    • Proefpersonen worden uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor auto-immune hemolytische anemie die zich manifesteert als een gecorrigeerd aantal reticulocyten van> 2% met een positieve Coombs-test of meer dan 50% indirect bilirubine

13. Voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MDS, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij is van de ziekte (inclusief voltooiing van een actieve of adjuvante behandeling voor eerdere maligniteiten). Onderwerpen met de volgende geschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:

    • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    • Carcinoom in situ van de borst
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem voor tumor, klieren, metastase)
14. Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie voorafgaand aan de eerste dosis IMP
15. Voorgeschiedenis van beroerte, diepe veneuze trombose, long- of arteriële embolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IMP
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
17. Myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerd hartfalen of ongecontroleerde hartritmestoornissen zoals vastgesteld door de onderzoeker binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Proefpersonen met een bekende ejectiefractie van ˂ 35%, bevestigd door een lokale echocardiografie of multigated acquisitie scan (MUGA) uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IMP, zijn uitgesloten
18. Ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekend bewijs van actieve infectieuze hepatitis B, en/of bekend bewijs van actieve hepatitis C
19. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in het IMP
20. Onderwerp is in hechtenis genomen op bevel van een autoriteit of een rechtbank
21. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek in de laatste 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF of gelijktijdige deelname aan andere klinische onderzoeken
22. Nauwe band met de onderzoeker (bijv. een naast familielid) of personen die op de onderzoekslocatie werken
23. Proefpersoon is een medewerker van de opdrachtgever of betrokken Contractonderzoeksorganisatie (CRO)
24. Criteria die naar de mening van de onderzoeker deelname uitsluiten om wetenschappelijke redenen, om redenen van naleving of om redenen van veiligheid van de proefpersoon