Оценка эффективности и безопасности луспатерцепта у пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска. (LUSPLUS)

Критерии включения:

1. Субъекту исполнилось 18 лет или старше на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Субъект способен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.

3. Субъект имеет задокументированный диагноз МДС в соответствии с классификацией ВОЗ, который соответствует классификации IPSS-R[3] заболевания очень низкого, низкого или среднего риска, и следующее:

   • Кольцевые сидеробласты (RS) ≥ 15% эритроидных предшественников в костном мозге или ≥ 5% при наличии мутации SF3B1
   • Менее 5% бластов в костном мозге
   • Количество лейкоцитов в периферической крови (WBC) < 13 000/мкл

4. Тема должна быть одной из следующих:

   • Рефрактерность к предшествующему лечению ЭСС: документальное подтверждение отсутствия ответа или ответа, который больше не сохранялся на предыдущую схему, содержащую ЭСС, либо в качестве монотерапии, либо в комбинации (например, с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором [Г-КСФ]). Режим ЭСС должен быть либо:

     • Рекомбинантный человеческий эритропоэтин ≥ 40 000 МЕ/нед в течение не менее 8 недель (= дозы) или эквивалент; или
     • Дарбэпоэтин-α ≥ 500 мкг каждые 3 недели, по крайней мере, 4 дозы или эквивалент
   • Непереносимость предшествующего лечения ЭСС: документальное подтверждение прекращения предшествующей схемы, содержащей ЭСС, либо в качестве монотерапии, либо в комбинации (например, с Г-КСФ) в любое время после введения из-за непереносимости или нежелательного явления (НЯ).
   • ESA неприемлемо: низкая вероятность ответа на ESA на основании уровня эндогенного сывороточного эритропоэтина (ЭПО) > 200 ЕД/л у субъектов, ранее не получавших ESA.
   • Рефрактерность к/рецидив после предшествующего лечения HMA1: неэффективность лечения/рецидив после как минимум шести (азацитидин) или четырех (децитабин) 4-недельных циклов лечения, за исключением del(5q) MDS
   • Рефрактерность к/рецидив после предшествующего лечения леналидомидом1, за исключением del(5q) MDS
5. Если ранее применяли ЭСС или Г-КСФ/гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), прием обоих препаратов необходимо прекратить за ≥ 4 недель до даты начала лечения исследуемым лекарственным средством (ИЛП) в этом исследовании.

6. Требуемые переливания эритроцитов, подтвержденные следующими критериями:

   • Средняя потребность в переливании ≥ 2 единиц/8 недель эритроцитарной массы подтверждена в течение как минимум 16 недель непосредственно перед началом лечения ИМФ
   • Уровни гемоглобина (Hb) во время или в течение 7 дней до переливания эритроцитов должны быть ≤ 10,0 г/дл, чтобы переливание было засчитано в соответствии с критериями приемлемости. Переливание эритроцитов, проводимое при уровне гемоглобина > 10 г/дл, и/или переливание эритроцитов, проводимое при плановом хирургическом вмешательстве, не квалифицируется как обязательное переливание для целей соответствия критериям приемлемости
   • Отсутствие последовательных 56-дневных периодов без трансфузий эритроцитов в течение 16 недель непосредственно перед началом лечения ИМФ
7. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2

8. Женщина детородного возраста (FCBP) для этого исследования определяется как половозрелая женщина, которая: (1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или (2) не находится в естественной постменопаузе (аменорея после лечения рака не исключает детородный потенциал) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). FCBP, участвующий в исследовании, должен:

   • Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала ИЛП (если скрининговый тест на беременность не проводится в течение 72 часов после 1-го дня цикла). Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания лечения (EOT).
   • Если вы ведете половую жизнь, согласитесь использовать высокоэффективную контрацепцию** и быть в состоянии соблюдать ее без перерыва, за 5 недель до начала приема ИЛП, во время лечения ИЛП (включая перерывы в приеме) и в течение 12 недель после прекращения приема ИЛП. ** Высокоэффективная контрацепция определяется в данном протоколе следующим образом (информация также содержится в МКФ): Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль, перевязка маточных труб или партнер с вазэктомией
9. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать презерватив, определяемый как мужской латексный презерватив или презерватив без латекса, НЕ изготовленный из натуральной (животной) мембраны (например, полиуретан), во время полового контакта с беременной женщиной или FCBP во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 12 недель после прекращения приема ИМФ, даже если он перенес успешную вазэктомию.
10. Субъект желает и может соблюдать график визита и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия агентами, модифицирующими заболевание, кроме HMA или LEN, по поводу основного заболевания МДС.
2. Ранее лечился либо луспатерцептом, либо сотатерцептом.
3. Вторичный МДС, т.е. МДС, о котором известно, что он возник в результате химической травмы или лечения химиотерапией и/или лучевой терапией по поводу других заболеваний.

4. Известная клинически значимая анемия из-за дефицита железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, или аутоиммунная или наследственная гемолитическая анемия, или желудочно-кишечное кровотечение

   • Дефицит железа должен определяться в местной лаборатории по уровню ферритина в сыворотке крови ≤ 15 мкг/л и дополнительному тестированию при наличии клинических показаний (например, расчетная насыщенность трансферрина [железо/общая железосвязывающая способность ≤ 20%] или окраска аспирата костного мозга на железо)

5. Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация стволовых клеток
6. Известный анамнез диагноза острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)

7. Использование любого из следующего в течение 5 недель до первой дозы ИЛП в этом исследовании:

   • Противораковое цитотоксическое химиотерапевтическое средство или лечение
   • Кортикостероиды, за исключением субъектов, получающих стабильную или уменьшающуюся дозу в течение ≥ 1 недели до первой дозы ИЛП при медицинских состояниях, отличных от ИКТ МДС, за исключением субъектов, получающих стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 8 недель до первой дозы ИЛП ИМП
   • Другие гемопоэтические факторы роста эритроцитов (например, интерлейкин [ИЛ]-3)
   • Исследуемый препарат или устройство или одобренная терапия для исследовательского использования. Если период полувыведения предыдущего исследуемого препарата известен, его использование в пределах 5-кратного периода полувыведения до первой дозы ИМФ или в течение 5 недель, в зависимости от того, что дольше, исключается.
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как повторяющееся повышение диастолического артериального давления (ДАД) ≥ 100 мм рт.ст., несмотря на адекватное лечение.
9. Количество тромбоцитов < 30 000/мкл (30 × 109/л)
10. Расчетная скорость клубочковой фильтрации или клиренс креатинина < 40 мл/мин.
11. Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) или аланинаминотрансфераза (АЛТ)/сывороточная глутаматпировиноградная трансаминаза (SGPT) ≥ 3,0 × верхний предел нормы (ВГН)

12. Общий билирубин ≥ 2,0 × ВГН

    • Более высокие уровни приемлемы, если они могут быть связаны с активным разрушением предшественников эритроцитов в костном мозге (т. неэффективный эритропоэз) или при наличии известного в анамнезе синдрома Жильбера
    • Субъектов исключают, если есть признаки аутоиммунной гемолитической анемии, проявляющиеся в виде скорректированного числа ретикулоцитов > 2% либо при положительном тесте Кумбса, либо при непрямом билирубине более 50%.

13. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме МДС, за исключением случаев отсутствия заболевания у субъекта (включая завершение любого активного или адъювантного лечения предшествующего злокачественного новообразования) в течение ≥ 5 лет. Тем не менее, допускаются субъекты со следующим анамнезом/одновременными состояниями:

    • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
    • Карцинома in situ шейки матки
    • Карцинома in situ молочной железы
    • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узлов, метастазов)
14. Серьезная операция в течение 8 недель до первой дозы ИМФ. Субъекты должны полностью оправиться от любой предыдущей операции до первой дозы ИМФ.
15. История инсульта, тромбоза глубоких вен, легочной или артериальной эмболии в течение 6 месяцев до первой дозы ИМП
16. Беременные или кормящие женщины
17. Инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, неконтролируемая сердечная недостаточность или неконтролируемая сердечная аритмия по определению исследователя в течение 6 месяцев до первой дозы ИМП. Субъекты с известной фракцией выброса ˂ 35%, подтвержденной локальной эхокардиографией или сканированием с множественным входом (MUGA), выполненным в течение 6 месяцев до первой дозы ИМФ, исключаются.
18. Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известные признаки активного инфекционного гепатита B и/или известные признаки активного гепатита C
19. Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций или повышенной чувствительности к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам в ИЛП
20. Субъект находится под стражей по распоряжению властей или суда.
21. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев до подписания МКФ или одновременное участие в других клинических исследованиях
22. Тесная связь с исследователем (например, с близким родственником) или лицами, работающими в исследовательском центре
23. Субъект является сотрудником спонсора или привлеченной Контрактной исследовательской организации (КИО).
24. Критерии, которые, по мнению исследователя, исключают участие по научным причинам, из соображений соответствия или из соображений безопасности субъекта.