Avaliação da eficácia e segurança do Luspatercept em pacientes que sofrem de síndrome mielodisplásica de baixo risco. (LUSPLUS)

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
2. O sujeito é capaz de entender e assinar voluntariamente o ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos

3. O sujeito tem diagnóstico documentado de MDS de acordo com a classificação da OMS que atende à classificação IPSS-R[3] de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário e o seguinte:

   • Sideroblastos em anel (RS) ≥ 15% de precursores eritróides na medula óssea ou ≥ 5% se a mutação SF3B1 estiver presente
   • Menos de 5% de blastos na medula óssea
   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) do sangue periférico < 13.000/μL

4. O assunto deve ser um dos seguintes:

   • Refratário ao tratamento anterior com ESA: Documentação de não resposta ou resposta que não foi mais mantida ao regime anterior contendo ESA, como agente único ou em combinação (por exemplo, com fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF]). O regime ESA deve ser:

     • Eritropoetina humana recombinante ≥ 40.000 UI/semana durante pelo menos 8 semanas (=doses) ou equivalente; ou
     • Darbepoetina-α ≥ 500 μg a cada 3 semanas por pelo menos 4 doses ou equivalente
   • Intolerante ao tratamento anterior com ESA: Documentação da descontinuação do regime anterior contendo ESA, como agente único ou em combinação (por exemplo, com G-CSF), a qualquer momento após a introdução devido à intolerância ou a um evento adverso (AE)
   • ESA inelegível: Baixa chance de resposta ao ESA com base no nível de eritropoietina sérica endógena (EPO) > 200 U/L para indivíduos não tratados anteriormente com ESAs
   • Refratário a/recidiva após tratamento anterior de HMA1: falha/recaída do tratamento após pelo menos seis (azacitidina) ou quatro (decitabina) ciclos de tratamento de 4 semanas, exceto para del(5q) MDS
   • Refratário a/recidiva após tratamento anterior com lenalidomida1, exceto para del(5q) MDS
5. Se previamente tratados com ESAs ou G-CSF/fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), ambos os agentes devem ser descontinuados ≥ 4 semanas antes da data de início do tratamento com o Medicamento Experimental (PIM) neste estudo

6. Transfusões de hemácias necessárias, conforme documentado pelos seguintes critérios:

   • Necessidade média de transfusão de ≥ 2 unidades/8 semanas de concentrado de hemácias confirmado por um período mínimo de 16 semanas imediatamente antes do início do tratamento com IMP
   • Os níveis de hemoglobina (Hb) no momento ou dentro de 7 dias antes da administração de uma transfusão de hemácias devem ser ≤ 10,0 g/dL para que a transfusão seja contabilizada para atender aos critérios de elegibilidade. Transfusões de hemácias administradas quando os níveis de Hb são > 10 g/dL e/ou transfusões de hemácias administradas para cirurgia eletiva não se qualificam como uma transfusão necessária para atender aos critérios de elegibilidade
   • Nenhum período consecutivo de 56 dias sem transfusão de hemácias durante as 16 semanas imediatamente anteriores ao início do tratamento com IMP
7. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) para este estudo é definida como uma mulher sexualmente madura que: (1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou (2) não é naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Um FCBP que participa do estudo deve:

   • Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o IMP (a menos que o teste de gravidez de triagem seja feito dentro de 72 horas do Ciclo 1 Dia 1). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o término do tratamento (EOT).
   • Se sexualmente ativo, concorde em usar e seja capaz de cumprir uma contracepção altamente eficaz** sem interrupção, 5 semanas antes do início do IMP, durante o tratamento com IMP (incluindo interrupções da dose) e por 12 semanas após a descontinuação do IMP. ** A contracepção altamente eficaz é definida neste protocolo da seguinte forma (a informação também aparece na CIF): Contracepção hormonal (p. pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino, laqueadura tubária ou parceiro com vasectomia
9. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um preservativo, definido como preservativo masculino de látex ou preservativo sem látex NÃO feito de membrana natural (animal) (por exemplo, poliuretano), durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do IMP, mesmo que ele tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida
10. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

1. Terapia anterior com agentes modificadores da doença que não sejam HMA ou LEN para doença MDS subjacente
2. Anteriormente tratado com luspatercept ou sotatercept
3. MDS secundário, ou seja, MDS que se sabe ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças

4. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal

   • A deficiência de ferro deve ser determinada pelo laboratório local via ferritina sérica ≤ 15 μg/L e testes adicionais se clinicamente indicado (por exemplo, saturação de transferrina calculada [ferro/capacidade total de ligação de ferro ≤ 20%] ou coloração de aspirado de medula óssea para ferro)

5. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou autólogas
6. História conhecida de diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA)

7. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 5 semanas antes da primeira dose do IMP neste estudo:

   • Agente ou tratamento quimioterápico citotóxico anticancerígeno
   • Corticosteroide, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por ≥ 1 semana antes da primeira dose de IMP para condições médicas diferentes de MDS ICT, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por pelo menos 8 semanas antes da primeira dose de criança levada
   • Outros fatores de crescimento hematopoiéticos de hemácias (por exemplo, interleucina [IL]-3)
   • Medicamento ou dispositivo em investigação, ou terapia aprovada para uso em investigação. Se a meia-vida do medicamento do estudo anterior for conhecida, o uso dele dentro de 5 vezes a meia-vida antes da primeira dose de IMP ou dentro de 5 semanas, o que for mais longo, é excluído
8. Hipertensão não controlada, definida como elevações repetidas da pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento adequado
9. Contagem de plaquetas < 30.000/μL (30 × 109/L)
10. Taxa de filtração glomerular estimada ou depuração de creatinina < 40 mL/min
11. Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≥ 3,0 × limite superior do normal (LSN)

12. Bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN

    • Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor de hemácias na medula óssea (ou seja, eritropoiese ineficaz) ou na presença de história conhecida de Síndrome de Gilbert
    • Os indivíduos são excluídos se houver evidência de anemia hemolítica autoimune manifestada como contagem corrigida de reticulócitos > 2% com teste de Coombs positivo ou bilirrubina indireta acima de 50%.

13. História prévia de malignidades, exceto MDS, a menos que o sujeito esteja livre da doença (incluindo a conclusão de qualquer tratamento ativo ou adjuvante para malignidade anterior) por ≥ 5 anos. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    • Carcinoma in situ do colo do útero
    • Carcinoma in situ da mama
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico do tumor, linfonodos, metástase)
14. Cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes da primeira dose de IMP. Os indivíduos devem estar completamente recuperados de qualquer cirurgia anterior antes da primeira dose de IMP
15. História de acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou arterial nos 6 meses anteriores à primeira dose de IMP
16. Mulheres grávidas ou amamentando
17. Infarto do miocárdio, angina não controlada, insuficiência cardíaca não controlada ou arritmia cardíaca não controlada conforme determinado pelo investigador dentro de 6 meses antes da primeira dose de IMP. Indivíduos com uma fração de ejeção conhecida de ˂ 35%, confirmada por ecocardiografia local ou varredura de aquisição multigatada (MUGA) realizada dentro de 6 meses antes da primeira dose de IMP, são excluídos
18. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento), vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, evidência conhecida de hepatite infecciosa ativa B e/ou evidência conhecida de hepatite C ativa
19. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no IMP
20. Sujeito está sob custódia por ordem de uma autoridade ou de um tribunal
21. Participação em outro estudo clínico intervencionista nos últimos 3 meses anteriores à assinatura do TCLE ou participação simultânea em outros estudos clínicos
22. Afiliação próxima com o investigador (por exemplo, um parente próximo) ou pessoas que trabalham no local do estudo
23. O sujeito é um funcionário do patrocinador ou da Organização de Pesquisa Contratada (CRO) envolvida
24. Critérios que, na opinião do investigador, excluem a participação por razões científicas, por razões de conformidade ou por razões de segurança do sujeito