Vurdering af effektivitet og sikkerhed af Luspatercept hos patienter, der lider af lavere risiko for myelodysplastisk syndrom. (LUSPLUS)

Inklusionskriterier:

1. Emnet er 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
2. Forsøgspersonen er i stand til at forstå og frivilligt underskrive ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres

3. Forsøgspersonen har dokumenteret diagnose af MDS i henhold til WHO-klassificeringen, der opfylder IPSS-R-klassificeringen[3] af meget lav-, lav- eller mellemrisikosygdom og følgende:

   • Ringsideroblaster (RS) ≥ 15 % af erythroide precursorer i knoglemarven eller ≥ 5 %, hvis SF3B1-mutation er til stede
   • Mindre end 5 % blaster i knoglemarv
   • Antal perifere hvide blodlegemer (WBC) < 13.000/μL

4. Emnet skal være et af følgende:

   • Refraktær over for tidligere ESA-behandling: Dokumentation af manglende respons eller respons, der ikke længere blev opretholdt på tidligere ESA-holdigt regime, enten som et enkelt middel eller i kombination (f.eks. med granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF]). ESA-kuren skal være enten:

     • Rekombinant humant erythropoietin ≥ 40.000 IE/uge i mindst 8 uger (=doser) eller tilsvarende; eller
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w i mindst 4 doser eller tilsvarende
   • Intolerant over for tidligere ESA-behandling: Dokumentation for seponering af tidligere ESA-holdigt regime, enten som enkeltstof eller i kombination (f.eks. med G-CSF), på ethvert tidspunkt efter introduktion på grund af intolerance eller en bivirkning (AE)
   • ESA ikke kvalificeret: Lav chance for respons på ESA baseret på endogent serum erythropoietin (EPO) niveau > 200 U/L for forsøgspersoner, der ikke tidligere er behandlet med ESA'er
   • Refraktær over for-/tilbagefald efter tidligere HMA-behandling1: Behandlingssvigt/tilbagefald efter mindst seks (azacitidin) eller fire (decitabin) 4-ugers behandlingscyklusser med undtagelse af del(5q) MDS
   • Refraktær overfor-/tilbagefald efter tidligere lenalidomidbehandling1 undtagen del(5q) MDS
5. Hvis de tidligere er behandlet med ESA'er eller G-CSF/granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), skal begge midler seponeres ≥ 4 uger før datoen for påbegyndelse af behandling med Investigational Medicinal Product (IMP) i denne undersøgelse

6. Nødvendige RBC-transfusioner, som dokumenteret af følgende kriterier:

   • Gennemsnitligt transfusionsbehov på ≥ 2 enheder/8 uger med pakkede røde blodlegemer bekræftet i en minimumsperiode på 16 uger umiddelbart før start af behandling med IMP
   • Hæmoglobinniveauer (Hb) på tidspunktet for eller inden for 7 dage før administration af en RBC-transfusion skal være ≤ 10,0 g/dL, for at transfusionen kan tælle med i opfyldelsen af ​​berettigelseskriterierne. RBC-transfusioner administreret, når Hb-niveauer er > 10 g/dL og/eller RBC-transfusioner administreret til elektiv kirurgi, kvalificeres ikke som en påkrævet transfusion med henblik på at opfylde berettigelseskriterierne
   • Ingen sammenhængende 56-dages periode, der er RBC-transfusionsfri i løbet af de 16 uger umiddelbart før påbegyndelse af behandling med IMP
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0, 1 eller 2

8. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er i denne undersøgelse defineret som en seksuelt moden kvinde, der: (1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller (2) ikke er naturligt postmenopausal (amenoré efter cancerterapi udelukker ikke den fødedygtige potentiale) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). En FCBP, der deltager i undersøgelsen skal:

   • Udfør 2 negative graviditetstests som verificeret af investigator før start af IMP (medmindre screening graviditetstesten udføres inden for 72 timer efter cyklus 1 dag 1). Hun skal acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt behandling (EOT).
   • Hvis du er seksuelt aktiv, skal du acceptere at bruge og være i stand til at overholde højeffektiv prævention** uden afbrydelse, 5 uger før start af IMP, under behandling med IMP (inklusive dosisafbrydelser) og i 12 uger efter seponering af IMP. ** Meget effektiv prævention er defineret i denne protokol som følgende (information vises også i ICF): Hormonel prævention (f.eks. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed, tubal ligering eller en partner med en vasektomi
9. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge et kondom, defineret som et latex-kondom til mænd eller nonlatex-kondom, IKKE lavet af naturlig (dyre)membran (f.eks. polyurethan), under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP under deltagelse i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 12 uger efter seponering af IMP, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi
10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med andre sygdomsmodificerende midler end HMA eller LEN for underliggende MDS-sygdom
2. Tidligere behandlet med enten luspatercept eller sotatercept
3. Sekundær MDS, dvs. MDS, der vides at være opstået som følge af kemisk skade eller behandling med kemoterapi og/eller stråling for andre sygdomme

4. Kendt klinisk signifikant anæmi på grund af jern-, vitamin B12- eller folatmangel eller autoimmun eller arvelig hæmolytisk anæmi eller gastrointestinal blødning

   • Jernmangel skal bestemmes af lokalt laboratorium via serumferritin ≤ 15 μg/L og yderligere test, hvis det er klinisk indiceret (f.eks. beregnet transferrinmætning [jern/total jernbindingskapacitet ≤ 20%] eller knoglemarvsaspiratfarvning for jern)

5. Forudgående allogen eller autolog stamcelletransplantation
6. Kendt historie med diagnose af akut myeloid leukæmi (AML)

7. Brug af et eller flere af følgende inden for 5 uger før den første dosis af IMP i denne undersøgelse:

   • Anticancer cytotoksisk kemoterapeutisk middel eller behandling
   • Kortikosteroid, undtagen for forsøgspersoner på en stabil eller faldende dosis i ≥ 1 uge før den første dosis af IMP for andre medicinske tilstande end MDS ICT, undtagen for forsøgspersoner på en stabil eller faldende dosis i mindst 8 uger før den første dosis af IMP
   • Andre RBC hæmatopoietiske vækstfaktorer (f. interleukin [IL]-3)
   • Undersøgelseslægemiddel eller -udstyr eller godkendt terapi til forsøgsbrug. Hvis halveringstiden for det tidligere undersøgelseslægemiddel er kendt, er brugen af ​​det inden for 5 gange halveringstiden før den første dosis af IMP eller inden for 5 uger, alt efter hvad der er længst, udelukket
8. Ukontrolleret hypertension, defineret som gentagne forhøjelser af diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg trods tilstrækkelig behandling
9. Blodpladeantal < 30.000/μL (30 × 109/L)
10. Estimeret glomerulær filtrationshastighed eller kreatininclearance < 40 ml/min
11. Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≥ 3,0 × øvre normalgrænse (ULN)

12. Total bilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv RBC precursor ødelæggelse i knoglemarven (dvs. ineffektiv erytropoiese) eller i nærværelse af kendt historie med Gilbert syndrom
    • Forsøgspersoner er udelukket, hvis der er tegn på autoimmun hæmolytisk anæmi manifesteret som et korrigeret retikulocyttal på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % indirekte bilirubin

13. Tidligere maligniteter, bortset fra MDS, medmindre forsøgspersonen er fri for sygdommen (inklusive fuldførelse af aktiv eller adjuverende behandling for tidligere malignitet) i ≥ 5 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er dog tilladt:

    • Basal- eller pladecellekarcinom i huden
    • Carcinom in situ af livmoderhalsen
    • Carcinom in situ af brystet
    • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, knuder, metastase klinisk iscenesættelsessystem)
14. Større operation inden for 8 uger før den første dosis IMP. Forsøgspersonerne skal være fuldstændig restituerede fra enhver tidligere operation før den første dosis IMP
15. Anamnese med slagtilfælde, dyb venøs trombose, lunge- eller arteriel emboli inden for 6 måneder før den første dosis IMP
16. Gravide eller ammende kvinder
17. Myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, ukontrolleret hjertesvigt eller ukontrolleret hjertearytmi som bestemt af investigator inden for 6 måneder før den første dosis IMP. Personer med en kendt ejektionsfraktion på ˂ 35 %, bekræftet ved en lokal ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) udført inden for 6 måneder før den første dosis af IMP, er udelukket
18. Ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden forbedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling), kendt human immundefektvirus (HIV), kendte tegn på aktiv infektiøs hepatitis B og/eller kendt tegn på aktiv hepatitis C
19. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i IMP
20. Emnet er varetægtsfængslet efter ordre fra en myndighed eller en domstol
21. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse inden for de sidste 3 måneder forud for underskrivelse af ICF eller samtidig deltagelse i andre kliniske undersøgelser
22. Tæt tilknytning til investigator (f.eks. en nær slægtning) eller personer, der arbejder på undersøgelsesstedet
23. Emnet er en ansat hos sponsoren eller involveret kontraktforskningsorganisation (CRO)
24. Kriterier, der efter efterforskerens mening udelukker deltagelse af videnskabelige årsager, af hensyn til overholdelse eller af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed