Hodnocení účinnosti a bezpečnosti luspaterceptu u pacientů trpících myelodysplastickým syndromem s nižším rizikem. (LUSPLUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) starší 18 let
2. Subjekt je schopen porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií

3. Subjekt má zdokumentovanou diagnózu MDS podle klasifikace WHO, která splňuje klasifikaci IPSS-R[3] velmi nízkého, nízkého nebo středního rizika, a následující:

   • Kruhové sideroblasty (RS) ≥ 15 % erytroidních prekurzorů v kostní dřeni nebo ≥ 5 %, pokud je přítomna mutace SF3B1
   • Méně než 5 % blastů v kostní dřeni
   • Počet bílých krvinek v periferní krvi (WBC) < 13 000/μl

4. Předmět musí být jeden z následujících:

   • Refrakterní na předchozí léčbu ESA: Dokumentace nereagování nebo odezvy, která již nebyla udržována na předchozí režim obsahující ESA, buď jako samostatné činidlo nebo v kombinaci (např. s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF]). Režim ESA musí být buď:

     • Rekombinantní lidský erytropoetin ≥ 40 000 IU/týden po dobu alespoň 8 týdnů (=dávky) nebo ekvivalent; nebo
     • Darbepoetin-α ≥ 500 μg q3w minimálně ve 4 dávkách nebo ekvivalent
   • Intolerance k předchozí léčbě ESA: Dokumentace o přerušení předchozího režimu obsahujícího ESA, buď jako samostatné látky nebo v kombinaci (např. s G-CSF), kdykoli po zavedení z důvodu intolerance nebo nežádoucí příhody (AE)
   • ESA nezpůsobilé: Nízká šance na odpověď na ESA na základě hladiny endogenního sérového erytropoetinu (EPO) > 200 U/L u subjektů, které nebyly dříve léčeny ESA
   • Refrakterní na/relaps po předchozí léčbě HMA1: Selhání léčby/relaps po nejméně šesti (azacitidin) nebo čtyřech (decitabin) 4týdenních léčebných cyklech s výjimkou del(5q) MDS
   • Refrakterní na/relaps po předchozí léčbě lenalidomidem1 kromě del(5q) MDS
5. Pokud byla dříve léčena ESA nebo G-CSF/faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), musí být podávání obou látek přerušeno ≥ 4 týdny před datem zahájení léčby zkoumaným léčivým přípravkem (IMP) v této studii

6. Požadované transfuze červených krvinek, jak dokládají následující kritéria:

   • Průměrná potřeba transfuze ≥ 2 jednotky/8 týdnů zabalených červených krvinek potvrzená po dobu minimálně 16 týdnů bezprostředně před zahájením léčby IMP
   • Hladiny hemoglobinu (Hb) v době nebo do 7 dnů před podáním transfuze červených krvinek musí být ≤ 10,0 g/dl, aby se transfuze započítala do splnění kritérií způsobilosti. Transfuze červených krvinek podané, když jsou hladiny Hb > 10 g/dl a/nebo transfuze červených krvinek podané pro elektivní chirurgický zákrok, se nekvalifikují jako požadovaná transfuze pro účely splnění kritérií způsobilosti.
   • Žádné po sobě jdoucí 56denní období bez transfuze erytrocytů během 16 týdnů bezprostředně před zahájením léčby IMP
7. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

8. Žena v plodném věku (FCBP) pro tuto studii je definována jako sexuálně zralá žena, která: (1) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo (2) není přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). FCBP účastnící se studie musí:

   • Proveďte 2 negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před zahájením IMP (pokud není screeningový těhotenský test proveden do 72 hodin od 1. cyklu). Musí souhlasit s průběžnými těhotenskými testy v průběhu studie a po ukončení léčby (EOT).
   • Pokud jste sexuálně aktivní, souhlaste s používáním vysoce účinné antikoncepce** a budete schopni ji dodržovat bez přerušení, 5 týdnů před zahájením IMP, během léčby IMP (včetně přerušení dávkování) a 12 týdnů po ukončení IMP. ** Vysoce účinná antikoncepce je v tomto protokolu definována následovně (informace se objevují také v ICF): Hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů nebo partner s vazektomií
9. Mužské subjekty musí souhlasit s používáním kondomu, definovaného jako mužský latexový kondom nebo nelatexový kondom, který NENÍ vyroben z přírodní (zvířecí) membrány (např. polyuretan), během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 12 týdnů po ukončení IMP, i když podstoupil úspěšnou vasektomii
10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba onemocněním modifikujícími látkami jinými než HMA nebo LEN pro základní onemocnění MDS
2. Dříve léčeno buď luspaterceptem nebo sotaterceptem
3. Sekundární MDS, tzn. MDS, o kterém je známo, že vznikl v důsledku chemického poškození nebo léčby chemoterapií a/nebo ozařováním pro jiná onemocnění

4. Známá klinicky významná anémie způsobená nedostatkem železa, vitamínu B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičná hemolytická anémie nebo gastrointestinální krvácení

   • Nedostatek železa musí být stanoven místní laboratoří pomocí sérového feritinu ≤ 15 μg/l a dalšími testy, pokud je to klinicky indikováno (např. vypočítaná saturace transferinu [železo/celková vazebná kapacita pro železo ≤ 20 %] nebo zbarvení aspirátu kostní dřeně na železo)

5. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk
6. Známá anamnéza diagnózy akutní myeloidní leukémie (AML)

7. Použití kteréhokoli z následujících během 5 týdnů před první dávkou IMP v této studii:

   • Protinádorové cytotoxické chemoterapeutické činidlo nebo léčba
   • Kortikosteroid, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající dávce po dobu ≥ 1 týdne před první dávkou IMP pro zdravotní stavy jiné než MDS ICT, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 8 týdnů před první dávkou IMP IMP
   • Jiné hematopoetické růstové faktory červených krvinek (např. interleukin [IL]-3)
   • Zkoumaný lék nebo zařízení nebo schválená terapie pro výzkumné použití. Pokud je znám poločas předchozího studovaného léku, jeho použití v rámci 5násobku poločasu před první dávkou IMP nebo do 5 týdnů, podle toho, co je delší, je vyloučeno
8. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako opakované zvýšení diastolického krevního tlaku (DBP) ≥ 100 mmHg navzdory adekvátní léčbě
9. Počet krevních destiček < 30 000/μL (30 × 109/L)
10. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace nebo clearance kreatininu < 40 ml/min
11. Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) ≥ 3,0 × horní hranice normy (ULN)

12. Celkový bilirubin ≥ 2,0 × ULN

    • Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek v kostní dřeni (tj. neúčinná erytropoéza) nebo při známé anamnéze Gilbertova syndromu
    • Subjekty jsou vyloučeny, pokud existuje důkaz o autoimunitní hemolytické anémii, která se projevuje jako korigovaný počet retikulocytů > 2 % s pozitivním Coombsovým testem nebo přes 50 % nepřímého bilirubinu

13. Předchozí anamnéza malignit, jiných než MDS, pokud subjekt není bez onemocnění (včetně dokončení jakékoli aktivní nebo adjuvantní léčby předchozí malignity) po dobu ≥ 5 let. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

    • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    • Karcinom in situ děložního čípku
    • Karcinom prsu in situ
    • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí nádoru, uzlin, metastázového klinického stagingového systému)
14. Velká operace během 8 týdnů před první dávkou IMP. Subjekty se musí zcela zotavit z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku před první dávkou IMP
15. Anamnéza cévní mozkové příhody, hluboké žilní trombózy, plicní nebo arteriální embolie během 6 měsíců před první dávkou IMP
16. Těhotné nebo kojící ženy
17. Infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, nekontrolované srdeční selhání nebo nekontrolovaná srdeční arytmie podle zjištění zkoušejícího během 6 měsíců před první dávkou IMP. Vyloučeni jsou jedinci se známou ejekční frakcí ˂ 35 %, potvrzenou lokální echokardiografií nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) provedeným během 6 měsíců před první dávkou IMP.
18. Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě), známý virus lidské imunodeficience (HIV), známý důkaz aktivní infekční hepatitidy B a/nebo známé známky aktivní hepatitidy C
19. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo pomocné látky v IMP v anamnéze
20. Subjekt je ve vazbě na základě nařízení úřadu nebo soudu
21. Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 3 měsíců před podpisem ICF nebo současná účast v jiných klinických studiích
22. Úzké spojení se zkoušejícím (např. blízký příbuzný) nebo osobami pracujícími v místě studie
23. Subjekt je zaměstnancem sponzora nebo zapojené smluvní výzkumné organizace (CRO)
24. Kritéria, která podle názoru zkoušejícího vylučují účast z vědeckých důvodů, z důvodů shody nebo z důvodů bezpečnosti subjektu