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Effet de la loratadine dans la lymphangioléiomyomatose (LORALAM)

12 janvier 2022 mis à jour par: Maria Molina, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Essai clinique de phase II évaluant l'effet de la loratadine associée à Rapamicyn chez des patients atteints de lymphangioléiomyomatose

INTRODUCTION : La LAM est une maladie rare et mortelle caractérisée par une destruction pulmonaire kystique progressive. L'inhibition de mTOR avec la rapamycine est la norme actuelle de soins (SOC), qui peut ralentir la maladie. Le métabolite plasmatique majeur de l'histamine (acide méthylimidazoleacétique [MIAA]) est augmenté dans la LAM. La loratadine est un antagoniste des récepteurs de l'histamine (HR1), qui inhibe la prolifération des cellules LAM. Par conséquent, un nouvel essai clinique de phase II visant à évaluer l'innocuité et les avantages potentiels de la loratadine dans la LAM a été lancé.

MÉTHODES: L'essai clinique LORALAM, phase II, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, multicentrique, lance le recrutement en juillet 2020. Le plan de recrutement comprend 62 sujets atteints de LAM sous traitement par rapamycine ≥ 3 mois, randomisés 1:1 pour ajouter de la loratadine orale 10 mg/jour ou un placebo, une fois par jour, pendant 52 semaines. Le recrutement prendra fin en juin 2021. Les critères d'évaluation principaux sont 1) d'évaluer le profil de sécurité de la loratadine associée à la rapamycine, 2) le déclin de la fonction pulmonaire après 52 semaines de traitement. Les critères d'évaluation secondaires sont a) la qualité de vie et le temps de survie sans progression, b) les modifications du biomarqueur sérique LAM établi VEGFD, c) l'utilité du MIAA pour surveiller la progression de la maladie et l'effet du traitement biologique.

ÉTHIQUE ET DIFFUSION : L'étude sera réalisée conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques, aux principes de la Déclaration d'Helsinki et à chaque comité d'éthique. Cet essai clinique envisage la possibilité d'augmenter le nombre de centres et d'inclure des patients des groupes de soutien aux patients (fondation LAM, AELAM)

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La lymphangioléiomyomatose (LAM) est une maladie pulmonaire rare et mortelle affectant presque exclusivement les femmes en âge de procréer et caractérisée par une destruction pulmonaire kystique progressive. La LAM résulte de mutations germinales et somatiques de perte de fonction dans les gènes du complexe 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1/2), et par conséquent les cellules malades présentent une activation anormale de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR). L'inhibition de mTOR avec la rapamycine (également connue sous le nom de sirolimus) est la norme de soins actuelle. Cependant, cette thérapie ne tue pas complètement les cellules LAM, montre une tolérance et une réponse au traitement variables. Par conséquent, le sirolimus a ralenti la progression de la maladie, mais les jeunes patients ont encore besoin d'une transplantation pulmonaire malgré le traitement. De plus, le diagnostic et le suivi clinique de la LAM sont également difficiles en raison de l'hétérogénéité des symptômes et de l'insuffisance des tests non invasifs. Ici, guidés par des données précliniques complètes obtenues dans le cadre d'un réseau de recherche espagnol sur la LAM, et avec le soutien de l'Association nationale des patients LAM (AELAM), les chercheurs proposent un essai clinique de phase II pour évaluer si l'antihistaminique tricyclique loratadine est efficace pour ralentir la progression de la maladie pulmonaire dans la LAM. La loratadine est un antagoniste du récepteur de l'histamine 1 (HR1), largement utilisé pour les processus allergiques, qui agit également via différentes signalisations intracellulaires, notamment Akt/MITF et PKCBII-tyrosine kinase. Des études récentes ont démontré que le co-traitement avec la loratadine sensibilise les cellules résistantes au KBV20C à la vincristine, ce qui améliore l'effet onco-thérapeutique. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer le profil d'innocuité de la loratadine 10 mg/jour associée au traitement standard actuel (sirolimus) et son bénéfice potentiel abrogeant le déclin de la fonction pulmonaire après 52 semaines de traitement. Les objectifs secondaires comprennent; a) une évaluation de la qualité de vie et du temps de survie sans progression, et, b) pour déterminer l'utilité clinique du principal métabolite dérivé de l'histamine, l'acide méthylimidazoleacétique (MIAA) pour le suivi de la progression de la maladie et de l'effet du traitement biologique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

62

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Vall d'Hebrón
        • Contact:
          • Bea Saez, MD
      • Madrid, Espagne
        • Actif, ne recrute pas
        • Hospital La Princes
      • Madrid, Espagne
        • Actif, ne recrute pas
        • Hospital Puerta de Hierro
      • Santander, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Marqués de Valdecillas
        • Contact:
          • David Iturbe, MD, PhD
      • Sevilla, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Virgen del Rocío
        • Contact:
          • Jose Antonio Rodriguez Portal, MD, PhD
    • Barcelona
      • Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espagne, 08907
        • Recrutement
        • University Hospital of Bellvitge
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • 1. Consentement éclairé écrit conforme aux BPC et aux lois locales signé avant l'entrée dans l'étude.

    2. Patients atteints de LAM et > 18 ans avec :

  • VEMS > 35 % et DLCO > 20 %
  • Saturation en oxygène (SpO2) > 85 % par oxymétrie de pouls en respirant l'air ambiant au repos
  • Patients avec un diagnostic définitif compatible avec la MAMA avant le dépistage basé sur les critères de consensus international dans les 10 ans précédant la randomisation
  • HRCT dans les 12 mois précédant la randomisation avec lecture centrale démontrant un aspect radiologique suggérant une LAM et certains autres critères d'initiation du sirolimus (symptômes, déclin du VEMS ou présence de lynphangioléiomiomes abdominaux).

Critère d'exclusion:

  • Utilisation concomitante d'autres antagonistes HR1
  • Hypersensibilité aux antagonistes HR1
  • Fumeur actuel ou ex-fumeur ayant arrêté de fumer < 4 mois avant la première visite de dépistage - Utilisation d'immunosuppresseurs systémiques ou de chimiothérapie dans les 30 jours suivant le dépistage.
  • Recevoir des corticostéroïdes oraux> 15 mg / jour, des thérapies vasodilatatrices pour l'hypertension pulmonaire (par exemple, le bosentan), des thérapies non approuvées et / ou expérimentales pour LAM ou l'administration de ces thérapies dans les 4 semaines suivant le dépistage initial.
  • Lors de la consultation de référence/de dépistage, valeurs des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure, de la phosphatase alcaline supérieure à 2,5 fois la limite supérieure ou de la bilirubine supérieure à 1,5 fois la limite supérieure
  • Clairance de la créatinine (CrCl) < 60 ml/min (déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault) lors de la visite de référence/de dépistage.
  • Patients traités avec de puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP pendant l'étude ou 14 jours avant l'inscription à l'étude : antifongiques (par exemple, kétoconazole, itraconazole), clarithromycine, télithromycine, cobicistat, inhibiteurs de la protéase (par exemple, atazanavir, ritonavir et saquinavir) et jus de pamplemousse, phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, rifampicine.
  • Asthme allergique actuel ou autres maladies allergiques majeures nécessitant un traitement antihistaminique quotidien différent.
  • Antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) coexistante et cliniquement significative (de l'avis de l'investigateur), de bronchectasie, d'asthme, de troubles respiratoires du sommeil insuffisamment traités ou de toute maladie pulmonaire cliniquement significative autre que la LAM.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement loratadine sur rapamycine
Loratadine (administration orale, dose quotidienne de 10 mg) chez les patients atteints de LAM traités par la rapamycine
Médicament: Loratadine
Loratadine 10mg/j additionnée à la rapamycine pendant 12 mois
Autres noms:
  • Clarytine
Comparateur placebo: Traitement placebo sur la rapamycine
Placebo (administration orale, dose quotidienne de 10 mg) chez les patients atteints de LAM traités par la rapamycine
Médicament: Placebo 10mg/jour ajouté à la rapamycine pendant 12 mois
Placebo dans le même type de capsule que le médicament expérimental

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables apparus sous traitement (innocuité) de la loratadine en association avec le sirolimus après 52 semaines de traitement
Délai: 52 semaines
Comparer l'incidence des événements indésirables chez les patients atteints de LAM traités par le sirolimus et la loratadine par rapport au sirolimus seul. Tout événement indésirable lié aux deux médicaments, y compris les nausées, la diarrhée, les malaises gastriques, les vomissements, les maux de tête et l'hypertransaminasémie hépatique, sera évalué.
52 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'effet de la loratadine associée au sirolimus sur la qualité de vie mesurée par le Saint George's Questionnaire
Délai: 52 semaines
Le questionnaire de Saint George est l'un des questionnaires les plus validés dans les maladies respiratoires qui évalue trois dimensions ; les symptômes, l'activité et l'impact de la maladie, et le score total varie de 0 (pire situation) à 100 (meilleure situation).
52 semaines
Arrêt du médicament à l'étude
Délai: 52 semaines
Pour comparer le taux d'arrêt du médicament à l'étude au cours de l'étude dans les deux bras
52 semaines
Niveaux sériques de sirolimus
Délai: 52 semaines
Analyser le nombre de patients qui maintiennent les taux sériques de sirolimus sur la plage de fenêtre considérée comme thérapeutique et sûre (5-15 pg).
52 semaines
Évaluer l'effet de la loratadine associée au sirolimus sur la durée de survie sans progression
Délai: 52 semaines
Temps de survie sans progression, qui sera pris en compte lorsque certains de ces événements sont présents : diminution du VEMS > 10 %, diminution de la DLCO > 15 %, transplantation pulmonaire, décès.
52 semaines
Évaluer l'effet de la loratadine associée au sirolimus sur le taux d'hospitalisation
Délai: 52 semaines
Hospitalisation. Enregistrement de toute cause d'hospitalisation.
52 semaines
Évaluer l'effet de la loratadine associée au sirolimus sur les biomarqueurs sériques
Délai: 52 semaines
Biomarqueurs sériques : mesurer les changements sur le seul biomarqueur établi à ce jour (VEGF-D)
52 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Maria Molina-Molina, MD, PhD, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 novembre 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

30 décembre 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 décembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 décembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 décembre 2021

Première publication (Réel)

13 janvier 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 janvier 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 janvier 2022

Dernière vérification

1 janvier 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LORALAM

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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