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Efeito da Loratadina na Linfangioleiomiomatose (LORALAM)

12 de janeiro de 2022 atualizado por: Maria Molina, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Ensaio Clínico Fase II Avaliando o Efeito da Loratadina Associada à Rapamicina em Pacientes com Linfangioleiomiomatose

INTRODUÇÃO: A LAM é uma doença rara e letal caracterizada pela destruição cística progressiva do pulmão. A inibição de mTOR com rapamicina é o padrão atual de tratamento (SOC), que pode retardar a doença. O principal metabólito da histamina plasmática (ácido metilimidazolacético [MIAA]) está aumentado na LAM. A loratadina é um antagonista do receptor de histamina (HR1), que inibe a proliferação de células LAM. Portanto, um novo ensaio clínico de fase II para avaliar a segurança e os benefícios potenciais da loratadina na LAM foi iniciado.

MÉTODOS: O ensaio clínico LORALAM, fase II, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, grupo paralelo, estudo multicêntrico inicia o recrutamento em julho de 2020. O plano de inscrição inclui 62 indivíduos com LAM em tratamento com rapamicina ≥3 meses, randomizados 1:1 para adicionar loratadina oral 10mg/dia ou placebo, uma vez ao dia, por 52 semanas. O recrutamento terminará em junho de 2021. Os endpoints primários são 1) avaliar o perfil de segurança da loratadina associada à rapamicina, 2) declínio da função pulmonar após 52 semanas de tratamento. Os endpoints secundários são a) qualidade de vida e tempo de sobrevida livre de progressão, b) alterações no biomarcador sérico LAM estabelecido VEGFD, c) a utilidade de MIAA para monitorar a progressão da doença e o efeito do tratamento biológico.

ÉTICA E DISSEMINAÇÃO: O estudo será realizado de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas, os princípios da Declaração de Helsinque e cada comitê ético. Este ensaio clínico contempla a possibilidade de aumentar o número de centros e incluir doentes de grupos de apoio a doentes (fundação LAM, AELAM)

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença pulmonar rara e letal que afeta quase exclusivamente mulheres em idade reprodutiva e é caracterizada por destruição pulmonar cística progressiva. A LAM resulta de mutações germinativas e de perda de função somática nos genes do complexo 1 e 2 da esclerose tuberosa (TSC1/2) e, portanto, as células doentes apresentam ativação anormal do alvo mecanicista da rapamicina (mTOR). A inibição de mTOR com rapamicina (também conhecida como sirolimus) é o tratamento padrão atual. No entanto, esta terapia não mata totalmente as células LAM, apresenta tolerabilidade variável e resposta ao tratamento. Portanto, o sirolimus retardou a progressão da doença, mas os pacientes jovens ainda precisam de transplante de pulmão, apesar do tratamento. Além disso, o diagnóstico e o acompanhamento clínico da LAM também são desafiadores devido à heterogeneidade dos sintomas e à insuficiência de testes não invasivos. Aqui, guiados por dados pré-clínicos abrangentes obtidos no contexto de uma rede de pesquisa espanhola para LAM e com o apoio da Associação Nacional de Pacientes com LAM (AELAM), os pesquisadores propõem um ensaio clínico de fase II para avaliar se o anti-histamínico tricíclico loratadina é eficaz em retardar a progressão da doença pulmonar na LAM. A loratadina é um antagonista do receptor 1 da histamina (HR1), amplamente utilizado no processo alérgico, que também atua por meio de diferentes sinalizações intracelulares, incluindo Akt/MITF e PKCBII-tirosina quinase. Estudos recentes demonstraram que o cotratamento com loratadina sensibiliza as células resistentes ao KBV20C à vincristina, o que melhora o efeito oncoterapêutico. O objetivo primário do estudo é avaliar o perfil de segurança da loratadina 10 mg/dia associada ao tratamento padrão atual (sirolimus) e seu potencial benefício anulando o declínio da função pulmonar após 52 semanas de tratamento. Os objetivos secundários incluem; a) uma avaliação da qualidade de vida e tempo de sobrevida sem progressão, e, b) determinar a utilidade clínica do principal metabólito derivado da histamina, ácido metilimidazolacético (MIAA) para monitoramento da progressão da doença e efeito do tratamento biológico.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

62

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Espanha
      • Barcelona, Espanha
        • Ainda não está recrutando
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Contato:
          • Bea Saez, MD
      • Madrid, Espanha
        • Ativo, não recrutando
        • Hospital La Princes
      • Madrid, Espanha
        • Ativo, não recrutando
        • Hospital Puerta de Hierro
      • Santander, Espanha
        • Ainda não está recrutando
        • Hospital Marqués de Valdecillas
        • Contato:
          • David Iturbe, MD, PhD
      • Sevilla, Espanha
        • Ainda não está recrutando
        • Hospital Virgen Del Rocio
        • Contato:
          • Jose Antonio Rodriguez Portal, MD, PhD
    • Barcelona
      • Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espanha, 08907
        • Recrutamento
        • University Hospital of Bellvitge
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • 1. Consentimento informado por escrito consistente com GCP e leis locais assinado antes da entrada no estudo.

    2. Pacientes com LAM e > 18 anos com:

  • VEF1 > 35% e DLCO > 20%
  • Saturação de oxigênio (SpO2) > 85% pela oximetria de pulso durante a respiração de ar ambiente em repouso
  • Pacientes com um diagnóstico definitivo consistente com LAM antes da triagem com base nos critérios de consenso internacional dentro de 10 anos antes da randomização
  • TCAR até 12 meses antes da randomização com leitura central demonstrando um padrão radiológico sugestivo de LAM e algum outro critério para iniciar o sirolimus (sintomas, declínio do VEF1 ou presença de linfangioleiomiomas abdominais).

Critério de exclusão:

  • Uso concomitante de outro antagonista de HR1
  • Hipersensibilidade aos antagonistas de HR1
  • Fumante atual ou ex-fumante que parou de fumar < 4 meses antes da primeira consulta de triagem - Uso de imunossupressores sistêmicos ou quimioterapia até 30 dias após a triagem.
  • Receber corticosteroides orais > 15 mg/dia, terapias vasodilatadoras para hipertensão pulmonar (por exemplo, bosentana), terapias não aprovadas e/ou em investigação para LAM ou administração de tais terapias dentro de 4 semanas após a triagem inicial.
  • Na consulta inicial/triagem, valores de transaminases hepáticas acima de 3 vezes o limite superior, fosfatase alcalina acima de 2,5 vezes o limite superior ou bilirrubina acima de 1,5 vezes o limite superior
  • Depuração de creatinina (CrCl) <60ml/min (determinada pela equação de Cockcroft-Gault) na linha de base/visita de triagem.
  • Pacientes tratados com fortes inibidores e indutores de CYP durante o estudo ou 14 dias antes da inclusão no estudo: antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol), claritromicina, telitromicina, cobicistate, inibidores de protease (por exemplo, atazanavir, ritonavir e saquinavir) e suco de toranja, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina.
  • Asma alérgica atual ou outras doenças alérgicas importantes que requerem tratamento anti-histamínico diário diferente.
  • Histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) coexistente e clinicamente significativa (na opinião do investigador), bronquiectasia, asma, distúrbios respiratórios do sono tratados inadequadamente ou qualquer outra doença pulmonar clinicamente significativa além da LAM.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento com loratadina em rapamicina
Loratadina (administração oral, dose diária de 10 mg) em pacientes com LAM tratados com rapamicina
Medicamento: Loratadina
Loratadina 10mg/dia adicionada à rapamicina por 12 meses
Outros nomes:
  • Clarytine
Comparador de Placebo: Tratamento placebo com rapamicina
Placebo (administração oral, dose diária de 10 mg) em pacientes com LAM tratados com rapamicina
Medicamento: Placebo 10mg/dia adicionado à rapamicina por 12 meses
Placebo no mesmo tipo de cápsula do medicamento experimental

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (segurança) de loratadina em combinação com sirolimus após 52 semanas de tratamento
Prazo: 52 semanas
Comparar a incidência de eventos adversos em pacientes com LAM tratados com sirolimus e loratadina versus sirolimus sozinho. Qualquer evento adverso relacionado a ambas as drogas, incluindo náuseas, diarreia, desconforto estomacal, vômitos, cefaléia e hipertransaminasemia hepática, será avaliado.
52 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliar o efeito da loratadina associada ao sirolimus na qualidade de vida medida pelo Questionário de Saint George
Prazo: 52 semanas
O Questionário de Saint George é um dos questionários mais validados em doenças respiratórias que avalia três dimensões; sintomas, atividade e impacto da doença, sendo que o escore total varia de 0 (pior situação) a 100 (melhor situação).
52 semanas
Descontinuação do medicamento em estudo
Prazo: 52 semanas
Para comparar a taxa de descontinuação do medicamento em estudo durante o estudo em ambos os braços
52 semanas
Níveis séricos de sirolimo
Prazo: 52 semanas
Analisar o número de pacientes que mantém os níveis séricos de sirolimus na janela considerada terapêutica e segura (5-15 pg).
52 semanas
Avaliar o efeito da loratadina associada ao sirolimus no tempo de sobrevida livre de progressão
Prazo: 52 semanas
Tempo de sobrevida livre de progressão, que será considerado quando algum destes eventos estiver presente: queda de VEF1 > 10%, queda de DLCO > 15%, transplante de pulmão, óbito.
52 semanas
Avaliar o efeito da loratadina associada ao sirolimus na taxa de hospitalização
Prazo: 52 semanas
Hospitalização. Registro de qualquer causa de internação.
52 semanas
Avaliar o efeito da loratadina associada ao sirolimus em biomarcadores séricos
Prazo: 52 semanas
Biomarcadores séricos: medição de alterações no único biomarcador estabelecido até o momento (VEGF-D)
52 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Investigadores

  • Diretor de estudo: Maria Molina-Molina, MD, PhD, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de novembro de 2021

Conclusão Primária (Antecipado)

30 de dezembro de 2022

Conclusão do estudo (Antecipado)

30 de dezembro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

11 de dezembro de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

29 de dezembro de 2021

Primeira postagem (Real)

13 de janeiro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

27 de janeiro de 2022

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de janeiro de 2022

Última verificação

1 de janeiro de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • LORALAM

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

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