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Efecto de la loratadina en la linfangioleiomiomatosis (LORALAM)

12 de enero de 2022 actualizado por: Maria Molina, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Ensayo clínico fase II que evalúa el efecto de loratadina asociada a rapamicyn en pacientes con linfangioleiomiomatosis

INTRODUCCIÓN: LAM es una enfermedad rara y letal caracterizada por destrucción pulmonar quística progresiva. La inhibición de mTOR con rapamicina es el estándar actual de atención (SOC), que puede ralentizar la enfermedad. El principal metabolito de histamina en plasma (ácido metilimidazolacético [MIAA]) aumenta en LAM. La loratadina es un antagonista del receptor de histamina (HR1), que inhibe la proliferación de células LAM. Por lo tanto, se ha iniciado un nuevo ensayo clínico de fase II para evaluar la seguridad y los beneficios potenciales de loratadina en LAM.

MÉTODOS: El ensayo clínico LORALAM, estudio de fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico inicia el reclutamiento en julio de 2020. El plan de inscripción incluye 62 sujetos con LAM en tratamiento con rapamicina ≥3 meses, aleatorizados 1:1 para agregar loratadina oral 10 mg/día o placebo, una vez al día, durante 52 semanas. El reclutamiento finalizará en junio de 2021. Los criterios de valoración primarios son 1) evaluar el perfil de seguridad de loratadina asociada con rapamicina, 2) disminución de la función pulmonar después de 52 semanas de tratamiento. Los criterios de valoración secundarios son a) calidad de vida y tiempo de supervivencia libre de progresión, b) cambios en el biomarcador sérico LAM VEGFD establecido, c) la utilidad de MIAA para controlar la progresión de la enfermedad y el efecto del tratamiento biológico.

ÉTICA Y DIFUSIÓN: El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las guías de Buenas Prácticas Clínicas, los principios de la Declaración de Helsinki y cada comité ético. Este ensayo clínico contempla la posibilidad de aumentar el número de centros e incluir pacientes de grupos de apoyo a pacientes (Fundación LAM, AELAM)

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar rara y letal que afecta casi exclusivamente a mujeres en edad fértil y se caracteriza por una destrucción pulmonar quística progresiva. LAM es el resultado de mutaciones somáticas y de línea germinal con pérdida de función en los genes del complejo de esclerosis tuberosa 1 y 2 (TSC1/2) y, por lo tanto, las células enfermas muestran una activación anormal del objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR). La inhibición de mTOR con rapamicina (también conocida como sirolimus) es el tratamiento estándar actual. Sin embargo, esta terapia no elimina por completo las células LAM, muestra una tolerabilidad y una respuesta al tratamiento variables. Por lo tanto, sirolimus ha ralentizado la progresión de la enfermedad, pero los pacientes jóvenes aún necesitan un trasplante de pulmón a pesar del tratamiento. Además, el diagnóstico y el seguimiento clínico de LAM también es un desafío debido a la heterogeneidad de los síntomas y la insuficiencia de las pruebas no invasivas. Aquí, guiados por datos preclínicos completos obtenidos en el contexto de una red de investigación española para LAM, y con el apoyo de la Asociación Nacional de Pacientes LAM (AELAM), los investigadores proponen un ensayo clínico de fase II para evaluar si el antihistamínico tricíclico loratadina es eficaz para retardar la progresión de la enfermedad pulmonar en LAM. La loratadina es un antagonista del receptor de histamina 1 (HR1), ampliamente utilizado para procesos alérgicos, que también actúa a través de diferentes señales intracelulares, incluidas Akt/MITF y PKCBII-tirosina quinasa. Estudios recientes han demostrado que el tratamiento conjunto con loratadina sensibiliza las células resistentes a KBV20C a la vincristina, lo que mejora el efecto oncoterapéutico. El objetivo principal del estudio es evaluar el perfil de seguridad de 10 mg/día de loratadina asociado con el tratamiento estándar actual (sirolimus) y su beneficio potencial al anular la disminución de la función pulmonar después de 52 semanas de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyen; a) una evaluación de la calidad de vida y el tiempo de supervivencia libre de progresión, y b) determinar la utilidad clínica del principal metabolito derivado de la histamina, el ácido metilimidazolacético (MIAA), para monitorear la progresión de la enfermedad y el efecto del tratamiento biológico.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

62

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • España
      • Barcelona, España
        • Aún no reclutando
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Contacto:
          • Bea Saez, MD
      • Madrid, España
        • Activo, no reclutando
        • Hospital La Princes
      • Madrid, España
        • Activo, no reclutando
        • Hospital Puerta de Hierro
      • Santander, España
        • Aún no reclutando
        • Hospital Marqués de Valdecillas
        • Contacto:
          • David Iturbe, MD, PhD
      • Sevilla, España
        • Aún no reclutando
        • Hospital Virgen Del Rocio
        • Contacto:
          • Jose Antonio Rodriguez Portal, MD, PhD
    • Barcelona
      • Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España, 08907
        • Reclutamiento
        • University Hospital of Bellvitge
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • 1. Consentimiento informado por escrito de conformidad con las BPC y las leyes locales firmado antes de ingresar al estudio.

    2. Pacientes con LAM y mayores de 18 años con:

  • FEV1 > 35% y DLCO > 20%
  • Saturación de oxígeno (SpO2) > 85% por oximetría de pulso mientras respira aire ambiente en reposo
  • Pacientes con un diagnóstico definitivo compatible con LAM antes de la selección según los criterios de consenso internacional dentro de los 10 años anteriores a la aleatorización
  • HRCT dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización con lectura central que demuestra un patrón radiológico que sugiere LAM y algunos otros criterios para iniciar sirolimus (síntomas, disminución de FEV1 o presencia de linfangioleiomiomas abdominales).

Criterio de exclusión:

  • Uso concomitante de otros antagonistas de HR1
  • Hipersensibilidad a los antagonistas de HR1
  • Fumador actual o exfumador que dejó de fumar < 4 meses antes de la primera visita de selección: uso de inmunosupresores sistémicos o quimioterapia dentro de los 30 días posteriores a la selección.
  • Recibir corticosteroides orales> 15 mg/día, terapias vasodilatadoras para la hipertensión pulmonar (p. ej., bosentán), terapias no aprobadas y/o en investigación para LAM o administración de dichas terapias dentro de las 4 semanas posteriores a la selección inicial.
  • En la visita inicial/de selección, valores de transaminasas hepáticas por encima de 3 veces el límite superior, fosfatasa alcalina por encima de 2,5 veces el límite superior o bilirrubina por encima de 1,5 veces el límite superior
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) <60 ml/min (determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault) al inicio/visita de selección.
  • Pacientes tratados con inhibidores e inductores potentes de CYP ya sea durante el estudio o 14 días antes de la inscripción en el estudio: antimicóticos (p. ej., ketoconazol, itraconazol), claritromicina, telitromicina, cobicistat, inhibidores de la proteasa (p. ej., atazanavir, ritonavir y saquinavir) y jugo de toronja, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina.
  • Asma alérgica actual u otras enfermedades alérgicas mayores que requieran un tratamiento antihistamínico diario diferente.
  • Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) coexistente y clínicamente significativa (en opinión del investigador), bronquiectasias, asma, trastornos respiratorios del sueño tratados inadecuadamente o cualquier enfermedad pulmonar clínicamente significativa distinta de LAM.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Triple

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento con loratadina sobre rapamicina
Loratadina (administración oral, dosis diaria de 10 mg) en pacientes con LAM que reciben tratamiento con rapamicina
Droga: Loratadina
Loratadina 10 mg/día añadido a rapamicina durante 12 meses
Otros nombres:
  • Claritina
Comparador de placebos: Tratamiento placebo con rapamicina
Placebo (administración oral, dosis diaria de 10 mg) en pacientes con LAM que reciben tratamiento con rapamicina
Droga: Placebo 10 mg/día añadido a rapamicina durante 12 meses
Placebo en el mismo tipo de cápsula que el fármaco experimental

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (seguridad) de loratadina en combinación con sirolimus después de 52 semanas de tratamiento
Periodo de tiempo: 52 semanas
Comparar la incidencia de eventos adversos en pacientes con LAM tratadas con sirolimus y loratadina versus sirolimus solo. Se evaluará cualquier evento adverso relacionado con ambos medicamentos, incluyendo náuseas, diarrea, malestar estomacal, vómitos, dolor de cabeza e hipertransaminasemia hepática.
52 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluar el efecto de la loratadina asociada a sirolimus sobre la calidad de vida medida por el Cuestionario de Saint George
Periodo de tiempo: 52 semanas
El Cuestionario de Saint George es uno de los cuestionarios más validados en enfermedades respiratorias que evalúa tres dimensiones; síntomas, actividad e impacto de la enfermedad, y la puntuación total va de 0 (peor situación) a 100 (mejor situación).
52 semanas
Interrupción del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: 52 semanas
Comparar la tasa de interrupción del fármaco del estudio durante el estudio en ambos brazos
52 semanas
Niveles séricos de sirolimus
Periodo de tiempo: 52 semanas
Analizar el número de pacientes que mantienen los niveles séricos de sirolimus en rango de ventana que se considera terapéutico y seguro (5-15 pg).
52 semanas
Evaluar el efecto de la loratadina asociada con sirolimus en el tiempo de supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 52 semanas
Tiempo de supervivencia libre de progresión, que se considerará cuando se presente alguno de estos eventos: disminución de FEV1 > 10%, disminución de DLCO > 15%, trasplante de pulmón, muerte.
52 semanas
Evaluar el efecto de la loratadina asociada a sirolimus en la tasa de hospitalización
Periodo de tiempo: 52 semanas
Hospitalización. Registro de cualquier causa de hospitalización.
52 semanas
Evaluar el efecto de loratadina asociada a sirolimus sobre biomarcadores séricos
Periodo de tiempo: 52 semanas
Biomarcadores séricos: medición de cambios en el único biomarcador establecido hasta la fecha (VEGF-D)
52 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Investigadores

  • Director de estudio: Maria Molina-Molina, MD, PhD, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2021

Finalización primaria (Anticipado)

30 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

30 de diciembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de diciembre de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de diciembre de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

13 de enero de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

27 de enero de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de enero de 2022

Última verificación

1 de enero de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • LORALAM

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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