Regorafenib plus Durvalumab en néoadjuvant (MEDI4736) chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire à haut risque

Critère d'intégration:

• Âge> = 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Poids corporel > 30 kg
• Les patients doivent avoir un diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement selon les critères de l'American Association for Study of liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques
• Maladie mesurable
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Enfant Pugh classe A
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue =< 28 jours avant l'inscription)
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 5 x LSN (obtenue =< 28 jours avant l'inscription)
• Aspartate transaminase (AST) =< 5 x LSN (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement)
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN OU si le patient reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR ou l'aPTT se situe dans la plage cible du traitement (obtenu = < 28 jours avant inscription)
• Créatinine =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle (obtenue = < 28 jours avant l'enregistrement)
• La protéine urinaire est =< 1+ sur la bandelette ou l'analyse d'urine de routine ou l'urine de 24 heures démontrant < 1 gramme de protéine (obtenu = < 28 jours avant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/litre (obtenu =< 28 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 9 grammes/décilitre (obtenue =< 28 jours avant l'inscription)
• Plaquettes >= 75 x 10^9/Litre (obtenues =< 28 jours avant l'enregistrement)
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Espérance de vie >= 12 semaines

• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement

  • REMARQUE : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Fournir un consentement écrit éclairé =< 28 jours avant l'inscription

• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

  • Remarque : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif et le suivi clinique), les participants doivent être disposés à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi.
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et/ou des échantillons de sang obligatoires à des fins de recherche corrélative

• Stadification clinique Cancer hépatocellulaire T1b/T2 ou T3 Stadification TNM Comité mixte américain sur le cancer (AJCC) Union internationale contre le cancer (UICC) 8e édition

  • Tumeur solitaire > 5 cm sans envahissement vasculaire
  • T2 : Tumeur solitaire > 2 cm avec envahissement vasculaire, ou tumeurs multiples, aucune > 5 cm
  • T3 : Tumeurs multiples, dont au moins une mesure > 5 cm
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, PD L-1, y compris le durvalumab, le régorafenib ou d'autres traitements systémiques approuvés pour le CHC
• CHC à histologie mixte ou CHC fibrolamellaire
• Antécédents de saignement gastro-intestinal supérieur = < 6 mois à compter de l'inscription
• Thérapie dirigée par le foie = < 28 jours avant l'inscription. Un traitement antérieur dirigé vers le foie > 28 jours avant l'enregistrement est autorisé
• Preuve de maladie métastatique extrahépatique
• Convient pour la greffe de foie
• Participation à une autre étude clinique où le patient a reçu n'importe quelle dose d'un produit expérimental = < 90 jours avant l'enregistrement
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) = < 28 jours avant l'inscription
• Antécédents de greffe allogénique d'organes

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >= 3 ans avant l'inscription et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée

• Électrocardiogramme (ECG) unique à 12 dérivations dont la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 470 ms

  • REMARQUE : En cas d'anomalies ECG cliniquement significatives, y compris une valeur QTcF > 470 ms, 2 ECG supplémentaires à 12 dérivations doivent être obtenus sur une brève période (dans les 30 minutes) pour confirmer le résultat.
• Immunodéprimé et connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [HBsAg]), Hépatite C Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs = < 14 jours avant l'inscription. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Réception du vaccin vivant atténué =< 30 jours avant l'enregistrement. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le produit expérimental (IP) et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de durvalumab et de régorafenib
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement