Neoadjuverende Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) hos patienter med højrisiko hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år ved studieoptagelse
• Kropsvægt > 30 kg
• Patienter skal have hepatocellulært karcinom (HCC) diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske patienter
• Målbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Child Pugh klasse A
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 28 dage før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN (opnået =< 28 dage før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) =< 5 x ULN (opnået =< 28 dage før registrering)
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret ratio (INR)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN ELLER hvis patienten får antikoagulantbehandling, og INR eller aPTT er inden for målområdet for behandlingen (opnået =< 28 dage før registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard (opnået =< 28 dage før registrering)
• Urinprotein er =< 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse eller 24-timers urin, der viser < 1 gram protein (opnået =< 28 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/liter (opnået =< 28 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 9 gram/deciliter (opnået =< 28 dage før registrering)
• Blodplader >= 75 x 10^9/liter (opnået =< 28 dage før registrering)
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Forventet levetid på >= 12 uger

• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Giv informeret skriftligt samtykke =< 28 dage før registrering

• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

  • Bemærk: Under den aktive overvågningsfase af en undersøgelse (dvs. aktiv behandling og klinisk opfølgning) skal deltagerne være villige til at vende tilbage til den samtykkende institution for opfølgning
• Villig til at levere obligatoriske vævsprøver og/eller blodprøver til korrelative forskningsformål

• Klinisk stadieinddeling T1b/T2 eller T3 hepatocellulær cancer TNM stadieinddeling American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC) 8. udgave

  • Solitær tumor > 5 cm uden vaskulær invasion
  • T2: Solitær tumor > 2 cm med vaskulær invasion, eller multiple tumorer, ingen > 5 cm
  • T3: Multiple tumorer, hvoraf mindst én er > 5 cm
• I stand til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med anti-PD-1, PD L-1 antistof inklusive durvalumab, regorafenib eller andre godkendte systemiske behandlinger for HCC
• Blandet histologisk HCC eller fibrolamellær HCC
• Anamnese med øvre gastrointestinal blødning =< 6 måneder fra registrering
• Leverstyret behandling =< 28 dage før registrering. Tidligere leverstyret behandling > 28 dage før registrering er tilladt
• Bevis på ekstrahepatisk metastatisk sygdom
• Velegnet til levertransplantation
• Deltagelse i et andet klinisk studie, hvor patienten har modtaget en hvilken som helst dosis af et forsøgsprodukt =< 90 dage før registrering
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) =< 28 dage før registrering
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 3 år før registrering og med lav potentiel risiko for recidiv
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose

• Enkelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), som Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 470 ms

  • BEMÆRK: I tilfælde af klinisk signifikante EKG-abnormiteter, inklusive en QTcF-værdi > 470 ms, skal der tages 2 yderligere 12-aflednings-EKG'er over en kort periode (inden for 30 minutter) for at bekræfte fundet
• Immunkompromitteret og kendt for at være human immundefektvirus (HIV) positiv og modtager i øjeblikket antiretroviral behandling
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin =< 14 dage før registrering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Modtagelse af levende svækket vaccine =< 30 dage før registrering. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsprodukt (IP) og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab og regorafenib
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm