Neoadjuvant regorafenib plus durvalumab (MEDI4736) bij patiënten met hoog-risico hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd>= 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Patiënten moeten een diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben, bevestigd door histologie/cytologie of klinisch door criteria van de American Association for Study of liver Diseases (AASLD) bij patiënten met cirrose
• Meetbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1
• Kind Pugh klasse A
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Alanine aminotransferase (ALT) =< 5 x ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaattransaminase (AST) =< 5 x ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN OF als de patiënt antistollingstherapie krijgt en de INR of aPTT binnen het doelbereik van de therapie ligt (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Creatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Urine-eiwit is =< 1+ op dipstick of routine urineonderzoek of 24-uurs urine die < 1 gram eiwit aantoont (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/Liter (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9 gram/deciliter (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/Liter (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Levensverwachting van >= 12 weken

• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • OPMERKING: Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven =< 28 dagen voorafgaand aan registratie

• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

  • Opmerking: tijdens de actieve monitoringfase van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling en klinische follow-up) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up
• Bereid om verplichte weefselmonsters en / of bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

• Klinische stadiëring T1b/T2 of T3 hepatocellulaire kanker TNM stadiëring American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC) 8e editie

  • Eenzame tumor > 5 cm zonder vasculaire invasie
  • T2: solitaire tumor > 2 cm met vasculaire invasie, of meerdere tumoren, geen > 5 cm
  • T3: meerdere tumoren, waarvan er minstens één > 5 cm is
• Orale medicatie kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met anti-PD-1-, PD L-1-antilichaam waaronder durvalumab, regorafenib of andere goedgekeurde systemische therapieën voor HCC
• Gemengde histologie HCC of fibrolamellaire HCC
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding =< 6 maanden vanaf registratie
• Levergerichte therapie =< 28 dagen voorafgaand aan registratie. Voorafgaande levergerichte therapie > 28 dagen voorafgaand aan registratie is toegestaan
• Bewijs van extrahepatische metastatische ziekte
• Geschikt voor levertransplantatie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij de patiënt een willekeurige dosis van een onderzoeksproduct heeft gekregen =< 90 dagen voorafgaand aan de registratie
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) =< 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen (AE's) aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 3 jaar vóór registratie en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose

• Single 12 Lead elektrocardiogram (ECG) waarvan de correctieformule van Fridericia (QTcF) > 470 ms

  • OPMERKING: In het geval van klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder een QTcF-waarde > 470 ms, moeten gedurende een korte periode (binnen 30 minuten) 2 extra 12-afleidingen ECG's worden verkregen om de bevinding te bevestigen
• Immuungecompromitteerd en bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief en ontvangt momenteel antiretrovirale therapie
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie =< 14 dagen voorafgaand aan registratie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
• Ontvangst levend verzwakt vaccin =< 30 dagen voor registratie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksproduct (IP) krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis durvalumab en regorafenib
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm