Neoadjuvantes Regorafenib plus Durvalumab (MEDI4736) bei Patienten mit hepatozellulärem Hochrisikokarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre bei Studieneintritt
• Körpergewicht > 30 kg
• Bei Patienten muss die Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch die Kriterien der American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Leberzirrhose bestätigt werden
• Messbare Krankheit
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Child Pugh Klasse A
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Aspartattransaminase (AST) =< 5 x ULN (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 x ULN ODER wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält und INR oder aPTT im Zielbereich der Therapie liegt (ermittelt =< 28 Tage vor Anmeldung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden (erhalten = < 28 Tage vor der Registrierung).
• Das Urinprotein ist =< 1+ auf dem Messstab oder bei der routinemäßigen Urinanalyse oder 24-Stunden-Urin, der < 1 Gramm Protein nachweist (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/Liter (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 9 Gramm/Deziliter (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/Liter (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung)
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge
• Lebenserwartung >= 12 Wochen

• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt =< 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Geben Sie Ihre informierte schriftliche Einwilligung =< 28 Tage vor der Registrierung

• Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

  • Hinweis: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. aktive Behandlung und klinische Nachsorge) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zustimmende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, obligatorische Gewebeproben und/oder Blutproben für entsprechende Forschungszwecke bereitzustellen

• Klinisches Stadieneinteilung T1b/T2 oder T3 hepatozellulärer Krebs TNM-Einstufung American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC), 8. Auflage

  • Solitärer Tumor > 5 cm ohne Gefäßinvasion
  • T2: Solitärer Tumor > 2 cm mit Gefäßinvasion oder mehrere Tumoren, keiner > 5 cm
  • T3: Mehrere Tumoren, davon mindestens einer > 5 cm
• Kann orale Medikamente schlucken

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Anti-PD-1, PD-L-1-Antikörpern einschließlich Durvalumab, Regorafenib oder anderen zugelassenen systemischen Therapien für HCC
• Gemischte Histologie HCC oder fibrolamellares HCC
• Vorgeschichte von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt =< 6 Monate nach der Registrierung
• Lebergerichtete Therapie =< 28 Tage vor der Registrierung. Eine vorherige auf die Leber gerichtete Therapie > 28 Tage vor der Registrierung ist zulässig
• Hinweise auf eine extrahepatische metastatische Erkrankung
• Geeignet für Lebertransplantation
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der der Patient eine beliebige Dosis eines Prüfpräparats erhalten hat =< 90 Tage vor der Registrierung
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

• Jede ungelöste Toxizität der National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit Neuropathie Grad >= 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) =< 28 Tage vor der Registrierung
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der Registrierung behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose

• Einzelnes 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit Fridericia-Korrekturformel (QTcF) > 470 ms

  • HINWEIS: Bei klinisch signifikanten EKG-Anomalien, einschließlich eines QTcF-Werts > 470 ms, sollten über einen kurzen Zeitraum (innerhalb von 30 Minuten) zwei zusätzliche 12-Kanal-EKGs erstellt werden, um den Befund zu bestätigen
• Immungeschwächt und bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) und erhält derzeit eine antiretrovirale Therapie
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tests auf Tuberkulose (TB) gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives Ergebnis des Oberflächenantigens [HBsAg] des Hepatitis-B-Virus [HBV]), Hepatitis-C-Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, kommen nur dann in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten =< 14 Tage vor der Registrierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Prämedikation)
• Erhalt des abgeschwächten Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor der Registrierung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat (IP) erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Regorafenib
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms