Neoadjuvante Regorafenibe Mais Durvalumabe (MEDI4736) em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos no momento da entrada no estudo
• Peso corporal > 30 kg
• Os pacientes devem ter diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD) em pacientes cirróticos
• doença mensurável
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Criança Pugh classe A
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 28 dias antes do registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 5 x LSN (obtido =< 28 dias antes do registro)
• Aspartato transaminase (AST) =< 5 x LSN (obtido =< 28 dias antes do registro)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e INR ou aPTT estiver dentro da faixa alvo da terapia (obtido =< 28 dias antes da cadastro)
• Creatinina =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. O clearance de creatinina deve ser calculado de acordo com o padrão institucional (obtido =< 28 dias antes do registro)
• A proteína urinária é =< 1+ na vareta ou exame de urina de rotina ou urina de 24 horas demonstrando < 1 grama de proteína (obtida =< 28 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/litro (obtida =< 28 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 9 gramas/decilitro (obtida =< 28 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 75 x 10^9/Litro (obtido =< 28 dias antes do registro)
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Expectativa de vida >= 12 semanas

• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Fornecer consentimento informado por escrito = < 28 dias antes do registro

• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

  • Observação: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento ativo e acompanhamento clínico), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras obrigatórias de tecido e/ou amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa

• Estadiamento clínico T1b/T2 ou T3 câncer hepatocelular Estadiamento TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC) 8ª edição

  • Tumor solitário > 5 cm sem invasão vascular
  • T2: Tumor solitário > 2 cm com invasão vascular, ou tumores múltiplos, nenhum > 5 cm
  • T3: Tumores múltiplos, pelo menos um dos quais é > 5 cm
• Capaz de engolir medicação oral

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, PD L-1, incluindo durvalumabe, regorafenibe ou outras terapias sistêmicas aprovadas para CHC
• CHC de histologia mista ou CHC fibrolamelar
• História de hemorragia digestiva alta = < 6 meses a partir do registro
• Terapia direcionada ao fígado =< 28 dias antes do registro. Terapia dirigida ao fígado anterior > 28 dias antes do registro é permitida
• Evidência de doença metastática extra-hepática
• Adequado para transplante de fígado
• Participação em outro estudo clínico em que o paciente tenha recebido qualquer dose de um produto experimental =< 90 dias antes do registro
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) = < 28 dias antes do registro
• Histórico de transplante alogênico de órgãos

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 3 anos antes do registro e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea

• Eletrocardiograma único de 12 derivações (ECG) cuja fórmula de correção de Fridericia (QTcF) > 470 ms

  • NOTA: Em caso de anormalidades de ECG clinicamente significativas, incluindo um valor de QTcF > 470 ms, 2 ECGs adicionais de 12 derivações devem ser obtidos em um breve período (dentro de 30 minutos) para confirmar o achado
• Imunocomprometido e sabidamente positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), hepatite C Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora = < 14 dias antes do registro. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Recebimento da vacina viva atenuada =< 30 dias antes do registro. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o produto experimental (IP) e até 30 dias após a última dose de durvalumabe e regorafenibe
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento